哺乳期大鼠甲狀腺功能及自身抗體變化的研究

孫盟朝 喬瀟 王帆 梁鈺涵 喬欣 陳釗 張媛 林來祥

·論著·

哺乳期大鼠甲狀腺功能及自身抗體變化的研究

孫盟朝 喬瀟 王帆 梁鈺涵 喬欣 陳釗 張媛 林來祥

目的觀察正常Wistar大鼠哺乳期不同階段甲狀腺功能及自身抗體的變化規(guī)律。方法SPF/VAF級(jí)健康成年雌性Wistar大鼠40只，按隨機(jī)數(shù)字法分為：對(duì)照組、哺乳早期組、哺乳中期組、哺乳晚期組，每組各10只。后3組雌鼠與雄鼠合籠成功交配后，分別于哺乳7 d、14 d、20 d對(duì)雌鼠收集尿液、股動(dòng)脈放血處死，對(duì)照組與哺乳中期組同批處理。過硫酸銨消化-砷鈰催化分光光度法測(cè)定尿碘濃度，化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定總T3、總T4、游離T3、游離T4、促甲狀腺激素(TSH)水平，放射免疫分析法測(cè)定甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平。結(jié)果與對(duì)照組相比，哺乳早期、中期、晚期組尿碘水平依次降低(χ2=17.600，P<0.05)。對(duì)照組總T3水平高于哺乳早期、中期和晚期組(F=42.613，P<0.01)。哺乳中期組總T4水平低于對(duì)照組、哺乳早期和晚期組(F=4.582，P<0.05)。對(duì)照組游離T3、游離T4水平均高于哺乳早期、中期、晚期組(F=7.264，14.434，P均<0.05)。哺乳早期、中期、晚期組TSH水平有上升趨勢(shì)，且早期、中期組高于對(duì)照組(χ2=8.800，P<0.05)。哺乳晚期Tg水平高于對(duì)照組(F=3.121，P<0.01)。與對(duì)照組相比，哺乳期3組TgAb水平依次降低(F=12.556，P<0.01)。4組間TPOAb水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=1.416，P>0.05)。結(jié)論Wistar大鼠甲狀腺功能在哺乳期的變化規(guī)律與人體大致相同，但相對(duì)滯后。而甲狀腺自身抗體的變化與人體相比存在差異。

哺乳期；甲狀腺功能；自身抗體；大鼠

甲狀腺激素具有促進(jìn)機(jī)體、尤其是骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生長(zhǎng)發(fā)育和組織分化的作用。而碘是合成甲狀腺激素的基本原料。哺乳期婦女是碘缺乏的敏感人群，對(duì)于全母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒，碘元素的唯一來源是從母體中攝取。哺乳期碘缺乏不但會(huì)影響母體自身甲狀腺功能，更會(huì)導(dǎo)致嬰幼兒甲狀腺激素合成不足，造成不可逆的智力損害。此外，母體分娩后抗體水平也會(huì)發(fā)生變化，抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)已成為產(chǎn)后甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素和監(jiān)測(cè)指標(biāo)。因此，哺乳期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)、甲狀腺功能及自身免疫狀態(tài)應(yīng)受到特殊關(guān)注。

目前，哺乳期特異性甲狀腺功能正常參考值范圍的建立尚未得到足夠重視，是否及何時(shí)進(jìn)行激素干預(yù)仍存在爭(zhēng)議，大鼠與人體在產(chǎn)后甲狀腺功能變化及所致疾病的相關(guān)性尚不明確，同時(shí)也缺乏動(dòng)物方面的實(shí)驗(yàn)研究和參考資料。因此，本實(shí)驗(yàn)通過研究哺乳期大鼠甲狀腺功能和自身抗體的變化規(guī)律，與人體相對(duì)比，以期探討大鼠能否作為研究以上問題的動(dòng)物模型，從而為人體干預(yù)研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組 選用體重220～260 g的健康成年Wistar大鼠雌性40只，雄性10只。購自中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK-(軍)2012-0004，屬SPF/VAF級(jí)動(dòng)物。大鼠在天津醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心[編號(hào)：SYXK(津)2004-0001]飼養(yǎng)，雌、雄分開，置于不銹鋼籠具內(nèi)，飼養(yǎng)于溫度和濕度恒定的動(dòng)物室內(nèi)，室內(nèi)平均溫度26℃，平均濕度50%，光照與黑暗時(shí)間各為12 h，定期對(duì)籠具進(jìn)行清洗和室內(nèi)消毒，動(dòng)物自由進(jìn)食和飲水。大鼠均飼以普通鼠飼料(平均碘含量為300 μg/kg)、自來水(碘含量為10 μg/L)。根據(jù)大鼠平均進(jìn)食量(20 g/d)及飲水量(30 ml/d)計(jì)算平均總碘攝入量為6.3 μg/d。適應(yīng)性喂養(yǎng)10 d后，將雌鼠以隨機(jī)數(shù)字法分為4組：對(duì)照組、哺乳早期組、哺乳中期組、哺乳晚期組，每組各10只。后3組雌鼠與雄鼠1∶1合籠(對(duì)照組雌鼠不參與交配，留作非哺乳期正常對(duì)照)，次日晨查到陰栓記為孕0 d，后3組雌鼠分別飼養(yǎng)至哺乳7 d、14 d、20 d，采用代謝籠收集尿液、股動(dòng)脈放血處死，對(duì)照組與哺乳中期組同批處理。股動(dòng)脈血靜置1 h，3 000 r/min(r=16.24 cm)，離心15 min，分離血清。取材標(biāo)本于-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2 檢測(cè)指標(biāo)的測(cè)定

1.2.1 大鼠尿碘水平的測(cè)定 過硫酸銨消化-砷鈰催化分光光度法測(cè)定尿碘濃度。

1.2.2 大鼠甲狀腺功能的測(cè)定 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法及德國(guó)Bayer試劑盒，測(cè)定大鼠血清總T3、總T4、游離T3、游離T4、促甲狀腺激素(TSH)濃度，樣品測(cè)定及數(shù)據(jù)讀取處理由德國(guó)拜爾公司自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)完成。

1.2.3 大鼠甲狀腺自身抗體及甲狀腺球蛋白(Tg)水平的測(cè)定 采用放射免疫分析法測(cè)定Tg 濃度、TgAb (P-N)/T比值、TPOAb P/T%比值，試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所。

2 結(jié)果

2.1 尿碘水平 與對(duì)照組相比，哺乳早期、中期、晚期組尿碘濃度依次降低，且哺乳晚期組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 甲狀腺功能 哺乳早期、中期、晚期組總T3水平均低于對(duì)照組(P<0.01)，且哺乳中期組低于哺乳早期組(P<0.01)和哺乳晚期組(P<0.05)。哺乳中期組總T4水平低于對(duì)照組、哺乳早期組(P<0.05)及晚期組(P<0.01)。哺乳早期、中期組游離T3水平低于對(duì)照組(P<0.01)，且哺乳中期組低于晚期組(P<0.05)。與對(duì)照組相比，哺乳早期、中期、晚期組游離T4水平依次降低(P<0.01)，且哺乳早期和晚期組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，哺乳早期、中期、晚期TSH水平有上升趨勢(shì)，且哺乳早期、中期組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.3 Tg及甲狀腺自身抗體水平 相對(duì)于對(duì)照組，哺乳期Tg水平依次升高，哺乳晚期組明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。TgAb水平有隨哺乳期延長(zhǎng)而逐漸下降的趨勢(shì)，且3組與對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.01)。TPOAb水平4組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，見表1。

3 討論

碘是合成甲狀腺激素的基本原料，分娩后母體內(nèi)的碘元素不僅要滿足自身需要，更要通過哺乳使新生兒獲得足夠的碘，因此哺乳期婦女是碘缺乏的高危人群。人類出生后頭半年是大腦發(fā)育最重要、生長(zhǎng)最迅速的時(shí)期，此時(shí)碘缺乏將造成嬰幼兒不可逆的智力損害和骨骼發(fā)育障礙。研究發(fā)現(xiàn)，孕期和哺乳期輕度碘缺乏所引起的低甲狀腺素血癥，可導(dǎo)致小腦顆粒細(xì)胞前體增殖和浦肯野細(xì)胞樹突生長(zhǎng)發(fā)育受抑制，造成后代神經(jīng)發(fā)育和運(yùn)動(dòng)功能障礙，這種發(fā)育的障礙即使在后期給予治療也是不可逆轉(zhuǎn)的[1]。

尿碘濃度是評(píng)價(jià)機(jī)體碘營(yíng)養(yǎng)水平的良好指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，即使在平均尿碘水平達(dá)到250 μg/L的哺乳期人群中，仍有約16%的個(gè)體尿碘濃度<100 μg/L，8%的個(gè)體存在1度甲狀腺腫，另有8%的個(gè)體存在2度甲狀腺腫[2]。在輕度碘缺乏地區(qū)，哺乳期婦女尿碘水平明顯偏低，尿碘水平在100 μg/L以下的個(gè)體可占到56.8%[3]。哺乳期婦女尿碘濃度降低與甲狀腺功能減退癥相關(guān)，并且尿碘濃度可獨(dú)立預(yù)測(cè)長(zhǎng)期甲狀腺功能減退癥；而尿碘升高則容易誘發(fā)產(chǎn)后甲狀腺炎[4-5]。此外，母體的碘營(yíng)養(yǎng)水平直接影響乳汁中甲狀腺激素水平，而且這種影響早于母體血中甲狀腺激素的變化[6]。研究表明，母乳中游離T3、T3、T4和TSH的含量與血清中的含量顯著相關(guān)，游離T3的透過率高達(dá)78%，母體血中的甲狀腺激素可以進(jìn)入乳汁，母乳可以從一定程度上為嬰兒補(bǔ)充機(jī)體所需的甲狀腺激素[7]。美國(guó)國(guó)家科學(xué)院和甲狀腺協(xié)會(huì)對(duì)哺乳期婦女每日推薦碘攝入量為 290 μg，建議哺乳期間服用碘鹽或碘油以保證充足的碘攝入，使母體及其子代達(dá)到最佳的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[8-9]。國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明哺乳期母鼠碘缺乏時(shí)，仔鼠尿碘濃度下降，血中T4水平也會(huì)降低14%～52%，并影響其成年后大腦海馬區(qū)功能[10]。本實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組大鼠尿碘水平相比，哺乳期尿碘水平逐漸下降，且哺乳晚期組明顯低于對(duì)照組?？紤]哺乳期母鼠因乳汁喂養(yǎng)丟失碘，導(dǎo)致體內(nèi)碘儲(chǔ)備明顯不足，這一結(jié)果與哺乳期飲食中額外補(bǔ)充碘劑的主張一致。

女性在孕哺期體內(nèi)激素和代謝會(huì)發(fā)生一系列變化，而甲狀腺功能和激素水平也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變。妊娠時(shí)高雌激素水平刺激肝臟合成大量甲狀腺結(jié)合球蛋白，使整個(gè)孕期總T3、總T4水平均高于非孕期。產(chǎn)后由于雌激素水平下降，甲狀腺結(jié)合球蛋白合成減少，于產(chǎn)后3～4 d開始下降，總T3、總T4也逐漸恢復(fù)至正常水平[11]。相對(duì)于本實(shí)驗(yàn)，哺乳期總T3、水平總體呈下降趨勢(shì)。但值得注意的是，哺乳晚期組總T3、總T4水平均明顯高于哺乳中期組，分析其原因?yàn)椋呵捌趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人絨毛膜促性腺激素(hCG)在哺乳中期的濃度高于哺乳期和哺乳晚期組。而hCG與TSH有相同的α亞單位、相似的β亞單位和受體亞單位，其與TSH水平成鏡像關(guān)系，與游離T4水平呈正相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中哺乳中期升高的hCG對(duì)TSH有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使TSH水平降低，導(dǎo)致總T3、總T4濃度隨之下降。隨著哺乳晚期hCG抑制作用的解除，TSH和總甲狀腺激素出現(xiàn)反跳性升高。目前對(duì)妊娠期血清游離T3、游離T4及TSH水平變化的認(rèn)識(shí)比較統(tǒng)一，即在孕期內(nèi)隨著孕周延長(zhǎng)，游離T3、游離T4逐漸降低，TSH逐漸升高。哺乳期婦女甲狀腺功能仍低于正常，甲狀腺體積小于產(chǎn)時(shí)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，孕期升高的TSH在分娩后3～4 d達(dá)到最高值，而后逐漸下降；甲狀腺結(jié)合球蛋白于產(chǎn)后4 d左右開始下降，游離T3、游離T4水平也于此時(shí)開始上升，但至產(chǎn)后4個(gè)月時(shí)游離T4仍低于正常水平，且與游離T3水平呈正相關(guān)[13-14]。本實(shí)驗(yàn)中隨哺乳期延長(zhǎng)，TSH水平逐漸下降，游離T3水平逐漸升高，但直到晚期仍未恢復(fù)至對(duì)照組水平。各組游離T4水平有下降趨勢(shì)，考慮原因?yàn)椋?1)哺乳晚期hCG水平的明顯降低不足以維持游離T4的繼續(xù)升高。(2)哺乳期母鼠所食普通飼料引起碘攝入相對(duì)不足，導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少。這一甲狀腺功能變化與前述母鼠因哺乳造成的碘水平降低相符。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，哺乳期大鼠甲狀腺激素水平與人體相比恢復(fù)趨勢(shì)不明顯，激素變化較人體相對(duì)滯后，因此在大鼠哺乳晚期，各激素仍未恢復(fù)至正常水平。

表1 各組大鼠尿碘、血清甲狀腺激素、Tg及甲狀腺自身抗體水平比較

注：尿碘及TSH以M表示；與對(duì)照組相比，aP<0.05，bP<0.01；與哺乳早期組相比，cP<0.05，dP<0.01；與哺乳中期組相比，eP<0.05；TSH：促甲狀腺激素；Tg：甲狀腺球蛋白；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體

Tg是由正常甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成的大分子碘化糖蛋白，相對(duì)于TSH、T3、T4，Tg能夠更早、更敏感的反映機(jī)體碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[15]。本實(shí)驗(yàn)大鼠哺乳期Tg與對(duì)照組相比依次升高，且哺乳晚期組明顯高于對(duì)照組，與尿碘水平表現(xiàn)相吻合，印證了母鼠產(chǎn)后存在碘缺乏。另一方面，Tg和甲狀腺過氧化物酶作為自身免疫性疾病的抗原，可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生TgAb和TPOAb，這兩種抗體是甲狀腺自身免疫功能紊亂的重要標(biāo)志。TPOAb和TgAb陽性的孕哺期婦女患臨床(亞臨床)甲狀腺功能減退癥、產(chǎn)后甲狀腺炎等的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，且TPOAb滴度與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。妊娠期間母體細(xì)胞免疫和體液免疫均受抑制，抗體濃度下降甚至消失，以使與母體免疫原不同的胎兒存活。分娩后抑制作用消失，自身抗體水平恢復(fù)，在產(chǎn)后3個(gè)月明顯增加，出現(xiàn)暫時(shí)性免疫反彈，于產(chǎn)后6個(gè)月恢復(fù)到妊娠前水平。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，正是這種免疫反彈導(dǎo)致甲狀腺濾泡急劇破壞，臨床上出現(xiàn)一過性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，繼而出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，使甲狀腺免疫異常在產(chǎn)后顯性化[16]。本實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組、哺乳早期、中期、晚期組TgAb水平依次降低，且哺乳期各組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但與人體相比，并未出現(xiàn)上述免疫反彈的現(xiàn)象。哺乳期各組TPOAb水平與對(duì)照組相比，差異缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮其原因?yàn)椋鹤陨砻庖咝约谞钕傺椎陌l(fā)病受遺傳、免疫系統(tǒng)、個(gè)體易感性和外環(huán)境等多種內(nèi)外因素影響，孫富軍等[17]研究表明Wistar大鼠為自身甲狀腺炎非易感品系，其誘發(fā)甲狀腺炎的反應(yīng)及血清抗體水平變化不明顯，故本實(shí)驗(yàn)Wistar大鼠可能不適合作為研究產(chǎn)后甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺疾病的動(dòng)物模型，可以選取自身免疫性甲狀腺炎易感品系如Lewis大鼠作為相關(guān)研究的動(dòng)物載體。

綜上所述，Wistar大鼠甲狀腺功能與人體哺乳期變化規(guī)律大致相同，但相對(duì)滯后。大鼠哺乳期甲狀腺自身抗體變化與人體相比存在差異。因此，可以考慮將大鼠作為研究哺乳期甲狀腺功能異常改變及是否予以干預(yù)的動(dòng)物模型，而其是否適合用于產(chǎn)后抗體水平變化和自身免疫性甲狀腺疾病的相關(guān)研究還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Changesinthyroidfunctionandautoantibodiesduringlactationofrats

SunMengzhao*,QiaoXiao,WangFan,LiangYuhan,QiaoXin,ChenZhao,ZhangYuan,LinLaixiang.

*KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment,MinistryofHealth,TheInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

LinLaixiang,Email:linlaixiang2005@126.com

ObjectiveTo observe the changes of thyroid function and autoantibodies in each trimester of lactation in normal Wistar rats.MethodsForty healthy female adult SPF/VAF weaning Wistar rats were divided into 4 groups according to a random number table: control group, the early lactation group, the mid lactation group and the late lactation group, with 10 rats in each group. Female rats of the last three groups were mated with male rats. Urine samples of female rats were collected and blood samples were collected by exsanguination from femoral artery on the 7th, 14th and 20th day of their lactation, respectively. Rats in control group and mid lactation group were treated at the same time.Urinary iodine concentration(UIC) was determined by As3+-Ce4+catalytic spectrophotometry using ammonium persulfate digestion.Serum total T3, total T4, free T3, free T4and thyroid stimulating hormone (TSH) were measured by chemiluminescence immunoassay. Serum thyroglobulin (Tg), thyroglobulin antibody (TgAb) and thyroid peroxidase antibody (TPOAb) were determined by radioimmunoassay.ResultsCompared with control group, UIC in the early,mid and late lactation group were decreased in sequence (χ2=17.600,P<0.05).Total T3level of control group was increased compared with the early ,mid and late lactation group (F=42.613,P<0.01).Total T4level of the mid lactation group was decreased compared with control, early and late lactation group (F=4.582，P<0.05). Free T3and free T4level of control group were increased compared with early,mid and late lactation group (F=7.264, 14.434, allP<0.05).TSH in the early, mid, late lactation group had a trend to increase. TSH level of the early, mid lactation group were increased compared with control group(χ2=8.800,P<0.05).Tg in the late lactation group was increased compared with control group (F=3.121,P<0.01).Compared with control group, TgAb in all lactation groups were decreased(F=12.556,P<0.01).There was no significant difference of TPOAb among all groups(F=1.416,P>0.05).ConclusionThyroid function in Wistar rats is similar to that of human, but the changs lag. While there are differences of thyroid autoantibodies between lactating rats and human.

Lactation; Thyroid function; Autoantibodies Rat

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：289-292)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.001

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30671816)；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目(201310062003)

300070 天津醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(孫盟朝，張媛，林來祥),基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床七年制(喬瀟，王帆，喬欣，梁鈺涵，陳釗),生理教研室(張媛)

林來祥，Email：linlaixiang2005@126.com

2015-03-23)