程明亮：肝纖維化可逆轉(zhuǎn)食物有幫助

本刊記者：東來

程明亮：肝纖維化可逆轉(zhuǎn)食物有幫助

本刊記者：東來

人物檔案

程明亮：貴州醫(yī)科大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)。世界中醫(yī)藥聯(lián)合會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中醫(yī)藥防治傳染病國(guó)家重點(diǎn)研究室主任、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病分會(huì)常委、貴州省科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)常委、貴州省感染病與肝病學(xué)會(huì)主任委員。

先后主持和參與國(guó)家和省部級(jí)重大科研項(xiàng)目20余項(xiàng)，其中有科技部重點(diǎn)項(xiàng)目，傳染病防治國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題及國(guó)家“973”基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)課題；先后在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇，其中在國(guó)外發(fā)表被SCI收錄論文52篇，單篇論文影響因子15.8；獲?。ú浚┘?jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)12項(xiàng)，其中二等獎(jiǎng)以上8項(xiàng)；研制創(chuàng)新藥物2個(gè)，獲發(fā)明專利1項(xiàng)。

著有中英文專著12部，其中The Basic Study and Clinical Research on Hepatic Fibrosis 2002年在美國(guó)出版；主編全國(guó)高等醫(yī)學(xué)院校規(guī)劃教材2部（傳染病學(xué)英文版及案例版教材，分別由人民衛(wèi)生出版社和科學(xué)出版社出版）。

首批全國(guó)優(yōu)秀科技工作者，新世紀(jì)首批國(guó)家百千萬人才，國(guó)家杰出專業(yè)技術(shù)人才，衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家，中共中央聯(lián)系專家，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家、貴州省省管專家、核心專家，貴州省十大優(yōu)秀科技人才，國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)際合作重大項(xiàng)目、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)評(píng)委，并擔(dān)任多家國(guó)內(nèi)外重要學(xué)術(shù)期刊編委。

記者：程明亮教授，您和您領(lǐng)導(dǎo)下的團(tuán)隊(duì)在肝纖維化方面作了大量研究工作，在國(guó)內(nèi)外發(fā)表了許多論文、出版了著作?，F(xiàn)請(qǐng)您介紹一下肝纖維化方面的基本情況。

程明亮教授：我國(guó)是個(gè)肝病高發(fā)區(qū)。全世界HBV攜帶者有3.5億人，1.2億人在中國(guó)。2005年上海市調(diào)查脂肪性肝病患病率為15.4%，2011年北京調(diào)查脂肪性肝病患病率為39.4%，2013年北京市公布的健康白皮書：脂肪肝患病率是第一位。脂肪性肝病患病率快速增長(zhǎng)。肝纖維化是肝細(xì)胞對(duì)炎癥壞死等組織損傷的修復(fù)反應(yīng)，是指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積所導(dǎo)致的肝臟結(jié)構(gòu)和功能的異常改變。幾乎所有的慢性肝病,包括慢性病毒肝炎、脂肪性肝炎等均有這一病理變化。肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展，可形成肝硬化，全世界每年有140萬慢性肝病患者因肝纖維化和肝硬化導(dǎo)致死亡。肝臟是個(gè)沉默的器官，慢性肝病患者均存在程度不同的纖維化。多數(shù)慢性肝病乃至早期肝硬化可無特異性癥狀、體征，生化指標(biāo)往往無異常，一旦出現(xiàn)明顯癥狀、體征，多數(shù)已有明確肝硬化甚至肝衰竭。肝纖維化準(zhǔn)確的診斷與有效治療是改善慢性肝病預(yù)后、降低慢性肝病病死率的重要途徑之一。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)創(chuàng)始人Hans Popper說：誰能預(yù)防或減輕肝纖維化，誰將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病。

目前，臨床上較為理想的肝纖維化治療藥物不多。雖然肝纖維化發(fā)生的機(jī)制極為復(fù)雜，但氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)占有重要地位，而抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可在一定程度上實(shí)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。

記者：您和您的團(tuán)隊(duì)在藍(lán)莓、蘋果、貴州茅臺(tái)酒方面，作了深入研究，為貴州貧困地區(qū)脫貧致富作出了很大貢獻(xiàn)，樹立了科學(xué)研究為人民的好榜樣，您能否談?wù)勥@些食物對(duì)肝纖維化有什么影響？

程明亮教授：一些食物具有較確切的對(duì)抗氧化應(yīng)激或抑制炎癥反應(yīng)的特性，可輔助逆轉(zhuǎn)肝纖維化，有望成為經(jīng)典藥物治療學(xué)的延伸及有效補(bǔ)充。

現(xiàn)談?wù)効奢o助逆轉(zhuǎn)肝纖維化的幾種食物：

1.藍(lán)莓與肝纖維化：氧化應(yīng)激引起的脂質(zhì)過氧化損傷在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，而有效地清除氧自由基對(duì)減輕氧化應(yīng)激所致的肝損傷至關(guān)重要。藍(lán)莓屬杜鵑花科越桔屬，在英國(guó)權(quán)威營(yíng)養(yǎng)學(xué)家列出的全球15種健康食品中藍(lán)莓居首位，聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織將其列為五大健康食品之一。美國(guó)人類營(yíng)養(yǎng)研究中心發(fā)現(xiàn)藍(lán)莓含有大量生理活性物質(zhì)，富含花青素，多酚類和黃酮類化合物等其他果品中少有的特殊成分，此類化合物可提高機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激的能力，因此藍(lán)莓被稱為果蔬中的“第一號(hào)抗氧化劑”。有研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)莓可激活小鼠肝臟的核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子（Nrf2）、Ⅰ型血紅素氧化酶（HO-1）和醌氧化還原酶的表達(dá)，提高T細(xì)胞的免疫功能，還可激活大鼠肝星狀細(xì)胞（HSC）Nrf2增加HO-1的表達(dá)，抑制體外大鼠原代HSC的增殖和活化；藍(lán)莓可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1、下調(diào)細(xì)胞質(zhì)果蠅蛋白質(zhì)(Smad)4及上調(diào)Smad7的表達(dá)，還可增強(qiáng)金屬硫蛋白、超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制HSC的增殖和活化，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在肝內(nèi)沉積，對(duì)四氯化碳所致的大鼠肝纖維化有一定的預(yù)防作用；藍(lán)莓還可抑制Toll樣受體（TLR）4和TLR9蛋白質(zhì)表達(dá)，對(duì)大鼠免疫性肝纖維化起到一定的預(yù)防作用；此外，超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，藍(lán)莓對(duì)肝細(xì)胞病變有一定的保護(hù)作用?？梢?，藍(lán)莓較強(qiáng)的抗氧化能力可有效地清除自由基，減輕氧化應(yīng)激引起的肝損傷，從而在一定程度上干預(yù)了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

2.蘋果與肝纖維化：蘋果是另一種常見的綠色食品。蘋果中富含蘋果多酚類抗氧化物質(zhì)，可與SOD共同清除超氧陰離子，從而維持細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，蘋果的果膠能通過自身及其發(fā)酵產(chǎn)物影響膽固醇的吸收和合成，從而降低脂質(zhì)過氧化程度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘋果可增加大鼠血漿及肝臟α-生育酚的含量，具有對(duì)抗三苯氧胺所致的氧化應(yīng)激性肝損傷的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，蘋果皮多糖及蘋果肉多糖能改善CCl4引起的肝臟病理學(xué)損傷，高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，其主要單糖成分為樹膠醛糖、半乳糖及半乳糖醛酸，具有對(duì)抗氧化應(yīng)激和保護(hù)肝細(xì)胞潛能。有人通過對(duì)內(nèi)科綜合療法加食蘋果治療81例肝纖維化患者的研究發(fā)現(xiàn)，輔食蘋果能顯著延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。蘋果在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠的逆轉(zhuǎn)過程中起到了有效的輔助作用，其機(jī)制可能與刺激SOD表達(dá)增加，上調(diào)Nrf-2從而刺激HO-1表達(dá),增強(qiáng)抗氧化功能，并下調(diào)TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1、I型膠原、凝血酶敏感蛋白-1的表達(dá)有關(guān)，從而促進(jìn)ECM的降解。

3.貴州茅臺(tái)酒與肝纖維化：有研究者對(duì)貴州茅臺(tái)酒廠99名因工作關(guān)系長(zhǎng)期大量飲用茅臺(tái)酒的職工（飲酒量＞250g/d，飲酒時(shí)間＞10年）開展了流行病學(xué)調(diào)查，其中有23人自愿接受肝穿病理學(xué)活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的肝組織均有不同程度肝細(xì)胞脂肪變性，但無明顯的肝纖維化、肝硬化。茅臺(tái)酒內(nèi)容成分檢測(cè)結(jié)果表明，其中含有數(shù)百種有機(jī)營(yíng)養(yǎng)成分，包括SOD、多種維生素、必需氨基酸及微量元素等物質(zhì)，不單純等同于其他白酒。還有研究發(fā)現(xiàn)：茅臺(tái)酒可能誘導(dǎo)大鼠肝臟金屬硫蛋白含量增加，從多環(huán)節(jié)抑制HSC的活化及膠原蛋白的形成；適量飲用貴州茅臺(tái)酒不僅刺激大鼠肝臟金屬硫蛋白含量增加，還能使HO-1的基因表達(dá)水平增高，經(jīng)處理后去掉乙醇的茅臺(tái)因子可抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和p38蛋白激酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，增加肝臟的脂質(zhì)抗氧化作用，從而可減輕乙醇代謝過程中產(chǎn)生的自由基所致的氧化應(yīng)激性肝損傷，一定程度上干預(yù)肝纖維化、肝硬化的發(fā)生發(fā)展。茅臺(tái)酒中除乙醇外的其他有效成分通過何種機(jī)制減輕乙醇所致的肝損傷，還有待于進(jìn)一步深入研究。

4.咖啡與肝纖維化：既往研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期規(guī)律飲用咖啡對(duì)慢性肝病的發(fā)生發(fā)展具有一定預(yù)防及抑制作用。咖啡的成分相當(dāng)復(fù)雜，含有多種化學(xué)物質(zhì)，其中咖啡因、二萜類化合物、多酚類物質(zhì)可能對(duì)肝臟具有保護(hù)作用，其發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制如下：咖啡因具有強(qiáng)的抗氧化特性，可調(diào)節(jié)C-反應(yīng)蛋白，抑制氧化應(yīng)激，減輕肝臟炎癥反應(yīng)；咖啡醇和咖啡豆醇具有拮抗致癌物質(zhì)的作用，如抑制黃曲霉素B1的基因毒性，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素敏感性，減少患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而糖尿病與慢性肝病密切相關(guān)；咖啡中所含氯原酸能清除活性氧，還具有抑制葡萄糖-6-磷酸酶活性的功能，從而對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素及血糖水平發(fā)揮重要作用。此外，還有動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，咖啡可降低機(jī)體甲胎蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、AST/ALT及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平，咖啡還可在聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林針對(duì)慢性HCV感染者的抗病毒治療中起著協(xié)同作用，同時(shí)還可以緩解肝臟脂肪的變性，延緩肝纖維化、肝硬化及肝癌的發(fā)生發(fā)展，降低慢性肝病患者死亡率。

可見，咖啡雖然是一種日常飲品，但是慢性肝病患者的協(xié)同治療方面，卻發(fā)揮著不可低估的有益作用。目前，醫(yī)學(xué)界對(duì)于咖啡與慢性肝病的關(guān)系仍然進(jìn)行著不懈的研究，并有望從多角度、多層次更為細(xì)致地了解咖啡緩解肝纖維化的確切機(jī)制。

5.綠茶與肝纖維化：綠茶屬山茶科草本植物，具有多種醫(yī)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，綠茶中含有糖苷類黃酮，可減少腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素1-β等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而減輕半乳糖胺所致的大鼠肝損傷；綠茶中的茶多酚能阻斷與核轉(zhuǎn)錄因子-κB，c-Jun氨基端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減輕大鼠肝臟的缺血再灌注損傷，茶多酚還可抑制膠原蛋白的合成進(jìn)而干預(yù)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。目前，國(guó)內(nèi)外有學(xué)者擬開展綠茶與肝纖維化關(guān)系的臨床研究，有望進(jìn)一步闡明綠茶輔助延緩肝纖維化的可能機(jī)制。

綜上所述，肝纖維化是多種病因所致肝損傷而導(dǎo)致的疾病，由于其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，所以，防治措施也并不是單一的。在常規(guī)的保肝及抗纖維化藥物治療并不理想的情況下，加以食療輔助逆轉(zhuǎn)肝纖維化極為重要，有望成為常規(guī)藥物治療慢性肝病的有效補(bǔ)充。

隨著人類對(duì)肝臟健康的日益重視及關(guān)注，慢性肝病的防治策略也正呈多元化發(fā)展，輔食療法也正在逐漸發(fā)揮著日益重要的作用。如何才能將常規(guī)藥物治療學(xué)與自然醫(yī)學(xué)療法更完美的結(jié)合，是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的方向之一。