絕經(jīng)后婦女激素治療對(duì)乳腺密度的影響

石賽珠，梁玉杰，李勐

（浙江省樂(lè)清市人民醫(yī)院，樂(lè)清 325600）

圍絕經(jīng)期與絕經(jīng)后婦女激素治療（MHT）是治療圍絕經(jīng)期綜合征最為有效的方法，對(duì)遠(yuǎn)期絕經(jīng)相關(guān)疾病的預(yù)防和控制也有益處［1-2］。但隨著近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率逐漸增加，MHT 對(duì)乳腺的影響逐漸引起醫(yī)生與患者的共同關(guān)注。乳腺組織密度增加被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)病的獨(dú)立高危因素［3］，乳腺鉬靶攝片檢查可以判斷乳腺組織密度的差異，是目前較為常用的乳腺癌的篩查手段之一。本研究對(duì)絕經(jīng)后婦女給予不同激素治療方案，通過(guò)定期乳腺鉬靶攝片檢查和隨訪，比較治療前后乳腺組織密度的變化情況，探討不同治療方案對(duì)乳腺組織密度的影響程度。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2012年5月至2013年8月在我院婦科門(mén)診因圍絕經(jīng)期綜合征就診的絕經(jīng)后婦女96例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜60歲，絕經(jīng)＞1年；依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組2012年發(fā)布的“絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南”，有MHT指征、無(wú)MHT 禁忌癥；經(jīng)陰道超聲檢查，子宮內(nèi)膜厚度＜5cm；乳腺鉬靶檢查排除乳腺癌；1年內(nèi)未進(jìn)行過(guò)MHT 治療；無(wú)嚴(yán)重慢性疾病，無(wú)雌激素依賴性腫瘤病史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，受試患者簽署知情同意書(shū)。

二、分組與治療

患者按就診先后順序，經(jīng)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)表進(jìn)行分組。A 組采用戊酸雌二醇片（拜耳，德國(guó)）1mg＋地屈孕酮（雅培，荷蘭）片10 mg，1 次／d；B組給予戊酸雌二醇片1mg＋醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚）4mg，1次／d；C 組給予口服替勃龍片（7-甲基異炔諾酮，南京歐加農(nóng)）2.5 mg，1 次／d。3 組均連續(xù)服用藥物6個(gè)月。

三、觀察項(xiàng)目

3組患者治療前后分別以量表形式進(jìn)行圍絕經(jīng)期綜合征Kupperman評(píng)分；患者自行記錄服藥期間陰道出血或乳房脹痛的發(fā)生情況；用藥前和藥物治療結(jié)束后，分別進(jìn)行雙側(cè)乳腺組織鉬靶攝片，根據(jù)乳腺影像報(bào)告資料系統(tǒng)（BI-RADS）進(jìn)行乳腺密度評(píng)分［4-5］：乳房幾乎全部為脂肪組織（腺體成份＜25%）記1分；乳房脂肪組織中存在散在的纖維腺組織（腺體成份約25%～50%）記2 分；乳房致密度不均勻或隱約呈現(xiàn)小的團(tuán)塊狀（腺體成份約51%～75%）記3分；乳房極度致密，可能使攝片質(zhì)量敏感性降低（腺體成份＞75%）記4分?；颊哌M(jìn)入研究時(shí)記錄身高、體重、產(chǎn)次，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）；治療前后分別進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查。

四、統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)分析。Kupperman評(píng)分及患者一般情況的數(shù)據(jù)處理采用χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。乳腺密度的數(shù)據(jù)分析采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入研究對(duì)象96例，年齡48～59歲，平均年齡（52.05±3.61）歲，平均絕經(jīng)時(shí)間（2.47±1.29）年。按照隨機(jī)原則進(jìn)行分組，其中A 組32例，B組30例，C 組34例。3組患者年齡、BMI、產(chǎn)次、治療期間陰道流血發(fā)生率等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療前后，各組間經(jīng)陰道超聲測(cè)量的子宮內(nèi)膜厚度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

二、Kupperman評(píng)分情況

A 組治療前后的Kupperman 評(píng)分分別為（17.79±2.11）、（3.03±1.29）分，B 組治療前后分別為（17.44±2.75）、（3.23±1.82）分，C 組治療前后分別為（17.19±2.97）、（3.87±2.17）分，3 組患者治療后的圍絕經(jīng)期癥狀評(píng)分均比治療前均有明顯改善（P＜0.01），治療后3組患者圍絕經(jīng)期癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

三、乳腺鉬靶檢查評(píng)分

3組患者治療前后的乳腺密度評(píng)分比較詳見(jiàn)表1。經(jīng)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，治療前3組患者的乳腺密度評(píng)分相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組與C組治療前、后乳腺密度評(píng)分比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；B 組治療后的乳腺密度評(píng)分比治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后B 組乳腺密度評(píng)分高于A 組、C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后A 組乳腺密度評(píng)分與C 組比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者用藥前后乳腺密度評(píng)分比較（±s）

表1 3組患者用藥前后乳腺密度評(píng)分比較（±s）

注：與治療前及A、C組治療后比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 治療前乳腺密度評(píng)分治療后乳腺密度評(píng)分A 組32 1.84±0.17 1.91±0.23 B組 30 1.90±0.19 2.20±0.25＊C組34 1.88±0.15 1.92±0.22

四、乳腺脹痛發(fā)生情況

3組患者治療后乳腺脹痛的發(fā)生率比較，B 組高于A 組與C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 3組患者藥物治療后乳腺脹痛發(fā)生情況比較［n（%）］

討 論

MHT 能有效緩解婦女圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，改善患者生活質(zhì)量。如在絕經(jīng)早期即開(kāi)始治療，可能對(duì)降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率有利［6］。但是雌激素＋孕激素的連續(xù)聯(lián)合MHT 方案，可能增加乳腺組織密度及罹患乳腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。因此，探索不同治療方案對(duì)乳腺密度的影響可能更有利于減少患者的顧慮，有助于臨床個(gè)體化選擇適合長(zhǎng)期治療的藥物。

替勃龍（7-甲基異炔諾酮）是一種具有組織特異性的藥物。研究表明，替勃龍?jiān)隗w內(nèi)代謝后，分別產(chǎn)生3α羥基衍生物、3β羥基衍生物和Δ4異構(gòu)體。前兩者對(duì)雌激素受體具有親和力，后者對(duì)孕激素和雄激素受體具有親和力，分布在不同器官，產(chǎn)生組織特異性活性，對(duì)絕經(jīng)后婦女的更年期癥狀、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能下降、性功能減退等有明顯地改善作用。有研究報(bào)道稱替勃龍與雌孕激素聯(lián)合方案的不同之處在于，替勃龍的3β羥基衍生物在乳腺組織中對(duì)硫酸酯酶具有較強(qiáng)地抑制作用，可有效降低乳腺組織局部的雌二醇水平，故對(duì)乳腺的刺激相對(duì)較?。?0］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)替勃龍治療6個(gè)月后，患者的乳腺密度評(píng)分無(wú)明顯改變，乳腺脹痛的發(fā)生率亦較低，與上述研究結(jié)果一致，提示替勃龍與其它兩種聯(lián)合給藥方案比較，在乳腺脹痛發(fā)生率及對(duì)乳腺組織密度的影響方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

雌激素＋孕激素連續(xù)聯(lián)合治療是臨床MHT 常用的治療方案。戊酸雌二醇經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為雌二醇；聯(lián)合使用孕激素主要是為了對(duì)抗子宮內(nèi)膜增生，使子宮內(nèi)膜萎縮。婦女健康行動(dòng)（WHI）是一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，其研究結(jié)果提示，單純使用雌激素治療與雌孕激素聯(lián)合治療相比，并不增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。也有研究報(bào)道，不同雌孕激素聯(lián)合治療對(duì)乳腺的影響與孕激素的種類相關(guān)［13］。醋酸甲羥孕酮作為一種人工合成的孕激素，對(duì)乳腺組織具有一定的刺激作用。已有研究證實(shí)使用醋酸甲羥孕酮的激素治療方案，與乳腺組織密度增加具有相關(guān)性［14］。天然孕激素對(duì)乳腺組織的影響可能最小。地屈孕酮在肝臟代謝后的轉(zhuǎn)化物與天然黃體酮結(jié)構(gòu)類似，可能具有更安全的應(yīng)用價(jià)值。本研究納入的研究對(duì)象為具有明顯圍絕經(jīng)期綜合征癥狀的門(mén)診患者，為了迅速控制癥狀、方便獲得藥物，及提高患者依從性等，參照國(guó)內(nèi)之前文獻(xiàn)報(bào)道［15-16］，采用前述的劑量方案進(jìn)行治療。在確保輻射劑量安全的前提下，參照國(guó)外乳腺密度短期隨訪的文獻(xiàn)［17-18］，設(shè)置6個(gè)月隨訪期，且為了集中說(shuō)明問(wèn)題，對(duì)已形成一致觀點(diǎn)的子宮內(nèi)膜厚度及雌孕激素治療的不良反應(yīng)不再贅述。研究結(jié)果顯示，使用地屈孕酮的A 組與使用甲羥孕酮的B 組相比，地屈孕酮對(duì)患者乳腺密度的影響相對(duì)較小。最近有學(xué)者嘗試使用低劑量的雌二醇＋地屈孕酮方案進(jìn)行治療，認(rèn)為低劑量在控制臨床癥狀方面也可以取得滿意效果［19］，但尚未有文獻(xiàn)對(duì)低劑量雌孕激素聯(lián)合方案對(duì)乳腺組織密度的影響及其它潛在的不良反應(yīng)作出評(píng)價(jià)。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，患者停用激素治療，乳腺組織密度會(huì)有所降低［17］，因此外源性激素治療對(duì)乳腺組織密度的長(zhǎng)期影響及臨床意義尚有待進(jìn)一步探索。

綜上所述，3 種不同的MHT 治療方案均能明顯減輕圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，其中替勃龍方案及雌激素＋地屈孕酮方案對(duì)乳腺密度的影響相對(duì)較小。因此，建議臨床應(yīng)用MHT 進(jìn)行圍絕經(jīng)期綜合征治療時(shí)要詳細(xì)把握臨床指征，盡量選擇天然藥物，堅(jiān)持個(gè)體化、最低劑量、定期監(jiān)測(cè)、定期評(píng)估的用藥原則。

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