卵巢功能早衰的中西醫(yī)研究進展

王田平 馮佳佳 魏世胤 薛華容

（成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦科，成都610075）

卵巢功能早衰的中西醫(yī)研究進展

王田平 馮佳佳 魏世胤 薛華容

（成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦科，成都610075）

近年來，卵巢功能早衰（POF）的發(fā)病率逐年上升，并趨于年輕化。POF的病因復(fù)雜，治療難度較大，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未取得突破性進展，主要采取激素替代治療和贈卵輔助生殖技術(shù)治療，但效果不佳。隨著中醫(yī)藥工作者對本病深入的研究，中醫(yī)藥顯示出整體調(diào)控、多靶點和多方式調(diào)節(jié)的優(yōu)勢特點。本文從POF的病因、診斷、中西醫(yī)治療、藥理研究等方面的研究進展進行概述。

卵巢功能早衰；中醫(yī)藥療法；激素替代治療；贈卵輔助生殖技術(shù)；不孕；閉經(jīng)

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）指月經(jīng)初潮年齡正?；蚯啻浩谘舆t，第二性征發(fā)育正常的女性在40歲以前由多種原因引起卵巢功能減退的疾病。常伴有卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）升高，而雌激素（E2）降低為主要特征，主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕，兼有面色潮紅、汗出、情緒波動、白帶減少、性欲低下、陰道干澀等低雌激素癥狀。這類患者不僅易出現(xiàn)抑郁、焦慮、恐懼等情緒和社交方面的問題，且伴有骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、老年性癡呆等疾病的提前發(fā)生，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。POF的人群發(fā)生率約1%～3%，閉經(jīng)患者中約2%～10% 為POF［1］。其發(fā)生率有逐年升高且趨于低齡化，在40歲以下的婦女中接近1%，20～30歲的婦女中約為1∶1000，20歲以內(nèi)的婦女中約為1∶10000［2］。需要注意的是，POF并不是卵巢功能的完全永久性喪失。約50%的POF者卵巢內(nèi)有殘存的原始卵泡，仍有產(chǎn)生E2的功能，偶爾有不可預(yù)測的短暫或間斷排卵，導(dǎo)致性激素水平波動和不穩(wěn)定，且可持續(xù)數(shù)年。臨床表現(xiàn)為恢復(fù)正常月經(jīng)，甚至約5%～10%的患者在確診多年后會意外的自然妊娠，且80%的妊娠可獲得健康的新生兒［3］。

1 病因

1.1 西醫(yī)病因綜合眾多學(xué)者的研究來看，POF是一個多病因的疾病，多數(shù)學(xué)者認為主要原因有以下幾個方面：

1.1.1 遺傳學(xué)因素在POF的發(fā)病因素中，遺傳因素約占10%，是卵巢早衰的重要致病因素之一［4］。研究表明，POF為常染色體傳遞或X連鎖顯性限制性遺傳病。常染色體的各種相關(guān)基因：卵泡刺激素受體（FSHR）基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因等的突變都可能與POF相關(guān)。最值得注意的是FSHR基因［5］，其定位于2號常染色體長臂，其變異可導(dǎo)致卵巢不敏感綜合征（insensitive ovary syndrome，ROS）。ROS是指原發(fā)性閉經(jīng)或30歲前繼發(fā)性閉經(jīng)，內(nèi)源性的促性腺激素（GnRH）水平升高，卵巢內(nèi)存在正常卵泡，但對大劑量外源性GnRH刺激呈低反應(yīng)者，約占高GnRH閉經(jīng)患者的11%～20%。這些基因的突變會導(dǎo)致與生殖有關(guān)的重要的酶缺乏而引起POF。目前已證實半乳糖血癥與POF發(fā)病有關(guān)，主要由于半乳糖-1磷酸酶尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，半乳糖升高直接損害卵母細胞，其代謝產(chǎn)物損害卵巢實質(zhì)以及含有半乳糖的促性腺激素分子生物活性改變而致POF。17α-羥化酶、17～20碳鏈裂解酶、類固醇激素脫氫酶及還原酶缺乏也可引起POF。Harris SE等［6］研究表明Xq26-q28及Xq13.3-q22是維持卵巢正常功能必需的完整的區(qū)域，并認為POF1（OMIM:311360）、POF2（OMIM:300511）、POF3（OMIM:300108）缺失或突變是POF發(fā)病的關(guān)鍵基因。Yingying Q［7］等發(fā)現(xiàn)sohlh2基因新突變與POF密切相關(guān)。許多基因被篩選為POF的候選基因，但至今沒有一個被公認為POF遺傳標記。

1.1.2 外界性因素醫(yī)源性因素：盆腔手術(shù)（輸卵管結(jié)扎術(shù)、子宮動脈栓塞等）通過影響卵巢血供或引起局部炎癥而損傷卵巢；免疫抑制劑（最常見的是環(huán)磷酰胺）可影響卵母細胞及顆粒細胞，其損害程度呈劑量依賴性；放化療累計劑量是導(dǎo)致永久性POF的最主要因素，其發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)；感染也是造成POF一個常見因素，比如幼年患流行性腮腺炎、嚴重的盆腔結(jié)核、淋菌性和化膿性盆腔炎等。環(huán)境性因素：吸煙、殺蟲劑以及鎘、砷、汞等可導(dǎo)致POF。此外，強烈的情緒波動或突然巨大的精神刺激可引起POF。

1.1.3 免疫性因素約30%的POF涉及自身免疫機制，但自身免疫性POF的確切發(fā)病機制至今未明。臨床發(fā)現(xiàn)約5%～30%的POF患者同時患有其他自身免疫性疾病，比如橋本甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。篩查同時存在的自身免疫性疾病，是臨床實踐中唯一可行的POF免疫性病因的篩查方法。

有些中藥也可引起POF。雷公藤有性腺抑制作用，長期使用可導(dǎo)致POF；火把花根片具有類似激素和環(huán)磷酰胺的作用，用藥時間較長者可出現(xiàn)月經(jīng)延遲或閉經(jīng)，停藥后月經(jīng)仍可恢復(fù)。

1.2 中醫(yī)病因病機中醫(yī)沒有與POF相對應(yīng)的病名記載，在中醫(yī)文獻中，其散見于“血枯”“血隔”“閉經(jīng)”等病癥中。本病病因病機復(fù)雜，虛實夾雜，腎氣不足，腎精虧耗是基本病機；腎虛為主導(dǎo)，血虛為基礎(chǔ)，虛為本，實為標，虛多實少。虛者多是肝脾腎不足、氣血虛弱、陰虧血燥，實者為肝郁氣滯血瘀、脈道不通，均可經(jīng)血閉而不孕。

張玉珍教授［8］認為POF主要病機為腎脾虧虛，肝郁血瘀，導(dǎo)致天癸竭，任虛沖衰，胞宮失養(yǎng)，源斷其流。腎為沖任之本，任主陰血、沖為血海，胞宮藏經(jīng)瀉血，主孕育。腎精化氣，氣分陰陽。腎陰不足，精虧血少，天癸不足，沖任血虛，胞宮失于濡養(yǎng)，經(jīng)水間斷；腎陽不足，不能溫化腎精以生天癸，沖任氣血不通，胞脈失于溫養(yǎng)，月水難至。肝藏血，主疏泄，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期。任何原因?qū)е碌母侮幯蛔悖又F(xiàn)代女性處于強大的工作及生活壓力下，緊張恐懼、憂思抑郁致肝疏泄失常，沖任失調(diào)，血海蓄溢失常，血脈瘀滯，出現(xiàn)閉經(jīng)不孕。肝腎陰虛，虛熱內(nèi)盛，則面色潮紅、汗出、白帶減少、陰道干澀。脾胃虛弱，氣血生化乏源，沖任失養(yǎng)，同樣會致月經(jīng)閉止。

2 診斷

2.1 西醫(yī)診斷標準40歲以前出現(xiàn)至少4個月以上閉經(jīng)，并有2次或以上血清FSH＞40U/L（兩次檢查間隔1個月以上），E2＜73.2umol/L。

此外，卵巢活檢法對判斷是否有卵泡存在及對POF診斷的意義目前尚未肯定，故不建議常規(guī)進行。篩選相關(guān)的自身免疫病及核型，特別對于早發(fā)型患者，是有診斷價值的檢查方法。有臨床指征時可進行自身免疫指標和內(nèi)分泌指標測定。對一些繼發(fā)閉經(jīng)未生育者及所有原發(fā)閉經(jīng)患者應(yīng)進行染色體核型檢查。

2.2 中醫(yī)診斷標準40歲以前斷經(jīng)，月經(jīng)稀少，漸至閉經(jīng)或忽然停經(jīng)，洪熱汗出，潮熱面紅，五心煩熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，形體消瘦，陰道干澀，B超示子宮偏小或兩側(cè)卵巢偏小，未發(fā)現(xiàn)卵泡，或連續(xù)檢測儀見極少數(shù)未能發(fā)育的小卵泡，E2水平低下，F(xiàn)SH水平明顯升高，舌紅或有裂紋，少苔，脈細數(shù)［9］。

3 治療

3.1 西醫(yī)治療結(jié)合病史、病程、有無卵泡、患者有無生育要求等綜合考慮?；驹瓌t是早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，可延緩或阻止卵巢早衰進程，改善預(yù)后。

3.1.1 激素替代治療（hormonere placement the rapy，HRT）目前，對POF的治療臨床上多采用HRT，用法：自月經(jīng)第1～5天起應(yīng)用雌激素，連續(xù)應(yīng)用20～24d，最后7～10d加用孕激素。也可選用短效口服避孕藥來建立人工周期，從月經(jīng)第5天起口服避孕藥Ⅰ號或Ⅱ號片（全量或半片量），1片/d，共22d，連續(xù)3個周期。有研究顯示：約25% 患者可能在雌激素替代治療1～5年內(nèi)使衰退卵巢殘留的部分卵泡功能恢復(fù)，自行恢復(fù)卵泡生長，其中5% ～8% 患者在雌激素替代治療期間或之后妊娠；雖然卵巢功能有短暫或間斷恢復(fù)的可能，但是這種可能性是不可預(yù)測的。

3.1.2 促排卵治療［10］對卵巢儲備降低者常應(yīng)用大劑量GnRH類似物（GnRHa）300～450IU/d來刺激卵巢；應(yīng)用重組LH效果可能提高。對POF行促排卵治療研究的系統(tǒng)回顧分析結(jié)果顯示，無證據(jù)表明任何促排卵治療可增加妊娠率。

3.1.3 贈卵人工授精與胚胎移植對有生育要求者，如果患者有儲備卵巢、卵泡、胚胎，可采用卵細胞體外成熟和胚胎移植技術(shù)輔助生育。冷凍胚胎移植也是POF患者的輔助生育手段，且每次移植具有30%的妊娠率。

3.1.4 基因治療［11］指向靶細胞或組織導(dǎo)入外源基因，糾正或補償缺陷基因，抑制異常表達的基因，達到治療疾病的目的。但目前基因治療仍在動物試驗階段，還未運用于臨床。盡管研究并不完善，但尋找基因并進行治療的研究前景看好，它為從基因角度完整地闡明POF的病因，并為研制出基因調(diào)控藥物提供了可能性。

3.1.5 其他治療有其他原發(fā)疾病應(yīng)先治療原發(fā)病。如半乳糖血癥者應(yīng)堅持無半乳糖飲食；患有抑郁癥、神經(jīng)性厭食癥等精神疾病者需要到精神科咨詢或就診，鼓勵患者保持豁達樂觀，必要時可使用小劑量抗焦慮、抗抑郁藥。如自身免疫抗體陽性者，可給予腎上腺皮質(zhì)激素治療；免疫抑制能夠恢復(fù)卵巢功能，但因可發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，故不提倡廣泛應(yīng)用。

3.2 中醫(yī)辨證論治參考文獻研究，POF的主要證型分為：肝腎陰虛占23.26%，脾腎陽虛占8.81%，腎虛肝郁占16.41%，腎虛血虧占15.66%，腎虛血瘀占25.64%，肝郁氣滯占6.73%，其他占3.48%［12］?，F(xiàn)就介紹幾種常見的證型的中醫(yī)治療及中西醫(yī)結(jié)合治療。

3.2.1 肝腎陰虛型治以補肝育陰則精血得充，滋陰益腎則沖任調(diào)達。馮婷婷［13］等用歸腎丸加減合食療方（南沙參、山藥、蓮子、石斛、筒子骨、黃豆、蘿卜、香菇）治療POF，療效佳。杜嫦燕［14］等用補腎養(yǎng)肝湯（女貞子、菟絲子、山萸肉、山藥、生地黃、益母草、紫河車、柴胡、當(dāng)歸、枸杞子）治療POF，治療組40例予以補腎養(yǎng)肝湯，對照組38例采用HRT，2組治療后FSH、E2與治療前比有顯著差異（P＜0.05），治療組療后癥狀改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。李東等［15］應(yīng)用補腎調(diào)周法對準備行IVF-ET的患者，因卵巢功能不良被建議放棄促排卵周期的患者隨機分為中藥組30例以中藥補腎調(diào)周法治療。按月經(jīng)周期給藥：

（1）卵泡期：滋陰養(yǎng)精湯（當(dāng)歸、白芍、熟地黃、菟絲子、紫河車、女貞子等）補肝腎，養(yǎng)陰血，卵泡期肝腎陰虛甚，重在滋腎填精，育陰養(yǎng)血，為之后月經(jīng)周期奠定基礎(chǔ)；（2）排卵期：益腎促排卵湯補腎活血通絡(luò)，促進排卵；（3）黃體期：助黃湯溫腎助陽以充黃體功能；（4）月經(jīng)期：柴胡疏肝散化裁活血調(diào)經(jīng)，祛瘀生新。西藥組30例用去氧孕烯炔雌醇治療，從月經(jīng)第3天開始，連續(xù)服用21天。結(jié)果中藥組治療后血清bFSH、bLH水平及FSH/LH比值均較治療前降低（P＜0.05），而且在降低bFSH水平及增加高齡婦女竇卵泡數(shù)方面優(yōu)于西藥對照組（P＜0.05）。說明補益肝腎中藥有雌激素樣作用，可以調(diào)節(jié)卵巢功能，雖起效緩慢，但作用時間長，療效穩(wěn)定。

3.2.2 脾腎陽虛型治以補益脾胃以滋血之源，溫補腎陽以安血之室。姜惠中［16］用益腎健脾法（茯苓、桂枝、陳皮、清半夏、車前子、白術(shù)、黨參、菟絲子、枸杞子、丹參、牛膝）治療本病效果明顯。王忠明等［17］對191例POF患者用女性寶膠囊（主要成分為枸杞子、淫羊藿、當(dāng)歸、黃芪、香附、刺五加、薏苡仁、菟絲子、龍眼肉、巴戟天、馬鹿茸等，藥物煎出液濃縮提取干粉）治療6個月，經(jīng)期停用，同時服用乙烯雌酚片+甲羥孕酮片，對照組191例予以乙烯雌酚片+甲羥孕酮片+六味地黃丸治療6個月；結(jié)果：兩組臨床癥狀改善情況、LH、FSH、E2與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組在恢復(fù)月經(jīng)周期、緩解臨床癥狀方面優(yōu)于對照組（P＜0.01）；治療組總有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05）；可知人工周期的基礎(chǔ)上，加用補益腎陽中藥對治療POF有顯著的臨床療效，有多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，并有一定的遠期效果。

3.2.3 腎虛肝郁型治以補益肝腎，理氣解郁，則腎能閉藏，肝能疏泄，則卵排經(jīng)行。史云等［18］采用補腎調(diào)肝，活血調(diào)經(jīng)的加減歸腎丸治療POF30例，基礎(chǔ)方：菟絲子、淫羊藿、黨參、枸杞子、女貞子、柴胡、丹參、炙甘草等。連續(xù)服用6個月，治療后痊愈6例，顯效7例，有效13例，無效4例，總有效率86.67%，其中有3例不孕癥患者妊娠。田李軍等［19］采用婦復(fù)寧顆粒（補骨脂、淫羊藿、菟絲子、熟地黃、龜甲、山萸肉、枸杞子、白芍藥、當(dāng)歸）補腎柔肝法治療130例POF骨質(zhì)疏松癥患者，治療組50例口服婦復(fù)寧顆粒，草藥組50例口服婦復(fù)寧草藥煎劑，對照組30例口服迪巧。治療組、草藥組用藥后E2、CT比用藥前明顯升高（P＜0.05），且高于對照組治療后（P＜0.05），F(xiàn)SH、尿鈣比值與尿肌酐比值比用藥前明顯下降（P＜0.05），且低于對照組治療后（P＜0.05）。對照組治療前后各項指標無明顯變化（P＞0.05）。故可知補腎柔肝中藥具有類雌激素樣作用，通過刺激卵巢分泌激素而對下丘腦-垂體-卵巢軸有調(diào)節(jié)作用，也可抑制骨礦物質(zhì)吸收。

3.2.4 腎虛血瘀型治以益腎壯陽則陰陽互生，理氣活血則經(jīng)血通暢。丁淵［20］應(yīng)用補肝腎，理氣活血法加減（續(xù)斷15g，菟絲子、杜仲、枸杞子、巴戟天、鹿角霜、當(dāng)歸、赤芍、川芎、郁金、制首烏各10g，炙甘草5g、益母草30g、葛根30g、紅花5g、紅景天5g）治療134例，對照組120例用中成藥五子衍宗丸加逍遙丸治療120例。結(jié)果治療組、對照組總有效率分別為79.9% 、35% ，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。董莉等［21］應(yīng)用補腎活血方（淫羊藿、巴戟天、覆盆子、菟絲子、蛇床子、石楠葉、枸杞子、黨參、黃芪、當(dāng)歸、川芎等）治療30例，對照組30例予以倍美力0.625mg/d。結(jié)果兩組療后E2均明顯升高，但西藥組E2顯著高于中藥組（P＜0.05），西藥組、中藥組療后FSH均明顯降低，但中藥組明顯低于西藥組（P＜0.05）；中藥組治療后血清LH明顯降低（P＜0.05），但西藥組無顯著變化。說明補腎活血中藥主要通過糾正紊亂的生殖內(nèi)分泌軸和恢復(fù)部分卵巢功能。

4 藥理研究

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)［22］，補腎中藥可明顯改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的動情周期，促進卵巢功能的改善，有效提高小鼠血清E2含量，降低FSH、LH含量，具有擬雌激素樣作用。補腎中藥能促進卵巢血管生成，明顯改善卵巢血供，促進卵泡發(fā)育，增加卵泡數(shù)、黃體數(shù)及卵泡直徑；使卵巢重量指數(shù)增加，卵巢內(nèi)雌孕激素受體增加；促進子宮內(nèi)膜生長?；钛笆韪畏軌蝻@著降低模型小鼠血清AOAb及aZP陽性率，二者可能是通過體液免疫調(diào)節(jié)來改善小鼠卵巢功能。婦科臨床常用藥物研究［23］：如菟絲子、巴戟天、肉蓯蓉等能增加垂體、卵巢、子宮的質(zhì)量；生地黃、女貞子、旱蓮草等可使血清FSH、LH降低；紫石英、當(dāng)歸、肉桂等可使E2明顯升高，改善卵巢儲備功能；當(dāng)歸、川芎、丹參等改善微循環(huán)，使卵巢血供增加可激發(fā)排卵；雞血藤、枸杞子、紫河車等能改善子宮內(nèi)膜厚度達到助孕目的。此外［24-25］，黃芪對雌激素受體具有激活作用，香附揮發(fā)油有輕度雌激素樣活性，對性腺功能具有良好的促進作用；薏苡仁具有明顯的誘發(fā)排卵作用，對頑固性無排卵有一定作用；龍眼肉能明顯增加孕酮和促卵泡激素的含量，具有促排卵效果，臨床用藥時可供參考。

5 總結(jié)

POF是一個多病因的疾病，發(fā)病機制尚未十分明確。西醫(yī)治療以HRT和贈卵輔助生殖技術(shù)為主，HRT治療主要可促進生殖器官和第二性征發(fā)育，抑制FSH的釋放，防止骨質(zhì)疏松、心血管疾病和解除雌激素過低引起的癥狀，極少數(shù)可能短暫恢復(fù)自然排卵，增強患者自信心，防止由POF所致的心態(tài)過早衰老［26-27］；但單純HRT對乳腺、子宮內(nèi)膜、宮頸、卵巢及肝、腎功能等方面的不良影響不容忽視。有研究發(fā)現(xiàn)，在單純使用HRT過程中，一些患者即使有正常的月經(jīng)周期，但往往沒有正常的卵泡發(fā)育，基礎(chǔ)體溫也無明顯的雙相特征改變，這對自身雌孕激素產(chǎn)生不利。對POF患者有生育要求者，激素替代周期的贈卵人工授精與胚胎移植是唯一被確證的有效方法。

中醫(yī)認為POF主要病機為腎脾虧虛，肝郁血瘀，任虛沖衰，陰虧血燥。中醫(yī)藥治療具有以下特點：替代性激素治療，避免不良反應(yīng)；恢復(fù)性腺軸功能，改善性激素紊亂態(tài)；提高卵巢對性激素的敏感性。中醫(yī)藥通過多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)作用，能明顯調(diào)動整體功能，提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，進而恢復(fù)和改善卵巢功能，比單純用HRT有明顯優(yōu)勢。

目前，對POF的研究缺乏大樣本、多中心動物實驗及系統(tǒng)的臨床研究，中西醫(yī)結(jié)合治療POF的研究多在觀察療效方面，但其原理及方案尚未達成共識，臨床醫(yī)生多根據(jù)經(jīng)驗用藥，相對比較隨意。今后的研究方向?qū)⑹侨绾胃玫貙⒅嗅t(yī)藥與西醫(yī)結(jié)合起來，充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，取長補短。

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WANG Tianping， FENG Jiajia， WEI Shiyin， XUE Huarong
（Department of Gynecology， Clinical Medical School of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu610075， China）

In recent years，the incidences of premature ovarian failure（POF）increased year by year，and tended to be younger.Etiology of POF is complex，and is more difficult to treat.Modern medicine has not yet achieved breakthrough progress，and mainly took hormone replacement therapy（HRT）and oocyte donation treatment with assisted reproductive technology，but the effect was poor.As the indepth research of practitioners of TCM on the disease，TCM showed advantages of overall control，multi-targets and multi-way regulation. This paper summarized the research progress on etiology，diagnosis，treatment of integrated medicine and pharmacology research and so on.

premature ovarian failure；therapy of TCM；hormone replacement therapy；oocyte assisted reproductive technology；infertility；amenorrhea

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.17.080

1672-2779（2015）-17-0155-04

：張文娟本文校對：薛華容

2015-05-25）