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    一種2, 5–取代的吡啶類藥物中間體的合成

    2015-12-20 06:56:55鄭清云鄺代宏張向陽
    關(guān)鍵詞:硼氫化鈉二甲酸二甲酯

    鄭清云, 鄺代宏, 張向陽

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    一種2, 5–取代的吡啶類藥物中間體的合成

    鄭清云, 鄺代宏, 張向陽

    (湖南文理學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院, 湖南常德, 415000)

    吡啶衍生物因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu), 已被作為一類合成子廣泛地應(yīng)用于藥物中間體的構(gòu)建。以2, 5–吡啶二甲酸二甲酯為原料, 通過水解、酰化和還原等反應(yīng)合成了一種新的2, 5–取代的吡啶類藥物中間體。

    吡啶類化合物; 2, 5–吡啶二甲酸二甲酯; 藥物中間體; 合成

    吡啶類化合物是醫(yī)藥、農(nóng)藥、新型高分子材料、香料和染料等生產(chǎn)的重要中間體。近十多年來, 國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)對吡啶衍生物在農(nóng)藥和醫(yī)藥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用, 給予了高度重視。新型鹵代吡啶化合物的合成及其在新醫(yī)藥、農(nóng)藥中應(yīng)用, 將成為今后科學(xué)研究的熱點(diǎn)。在醫(yī)藥領(lǐng)域, 吡啶類化合物占有舉足輕重的地位, 例如, 可作為抗結(jié)核病的異煙肼、抗糙皮病和促進(jìn)心血管擴(kuò)張的煙酸、維生素PP、維生素B6、輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ、以及抗?jié)兊膴W美拉唑等中間體[1–2]。由于吡啶類化合物在自然界廣泛存在, 具有極高的藥物活性和生理活性, 所以在新藥研發(fā)過程中, 該類化合物往往優(yōu)先被作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行研究[3–6]。

    目前, 合成吡啶類化合物的方法主要有2種: 一是從煤焦油中提取; 二是通過人工合成。根據(jù)吡啶分子結(jié)構(gòu)的特殊性, 如β位上非常容易發(fā)生親核反應(yīng),a位上可以發(fā)生親電取代反應(yīng)等, 已人工合成2–氯–5–氯甲基吡啶、2–氯–5–三氟甲基吡啶、2–氯–5–甲基吡啶等二取代的吡啶化合物[3]?;谀壳?, 5–取代的吡啶類藥物中間體的合成現(xiàn)狀, 本文對該類物質(zhì)的合成展開了詳細(xì)探索, 獲得了一條反應(yīng)條件明確、收率高、產(chǎn)品純度高的合成路線。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 主要試劑與儀器

    試劑: 2, 5–吡啶二甲酸二甲酯、吡啶甲胺、三乙胺、二氯亞砜、NaBH4均為國藥集團(tuán)化學(xué)試劑, 分析純; TLC薄板用青島海洋化工廠生產(chǎn)的GF254制備; 柱層析用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠H。

    儀器: 熔點(diǎn)測定使用北京泰克有限公司生產(chǎn)的X–4型顯微熔點(diǎn)測定儀, 熔點(diǎn)未經(jīng)校正; 紅外光譜采用Shimadzu–435紅外吸收光譜儀測定(溴化鉀壓片); R–1000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州長城科工貿(mào)有限公司); SHZ–3型循環(huán)水式多用真空泵(上海雅榮生化設(shè)備儀器有限公司)。

    1.2 合成路線

    吡啶類藥物中間體的合成路線如圖1所示。

    圖1 吡啶類藥物中間體的合成路線

    1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

    在控溫回流攪拌反應(yīng)裝置的100 mL三口燒瓶中, 加入甲醇50 mL和2, 5–吡啶二甲酸二甲酯0.5 mol, 攪拌下加入氫氧化鈉0.5 mol。滴完后, 回流約12 h, TLC跟蹤, 反應(yīng)完畢后停止加熱, 繼續(xù)攪拌使其冷卻至室溫, 倒入到50 mL左右的冰水中, 用飽和碳酸氫鈉水溶液中和, 使其pH值為7~8。用二氯甲烷萃取3次, 有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥, 過濾, 減壓除去有機(jī)溶劑, 得到化合物1(收率75%)。

    組裝回流反應(yīng)裝置, 向100 mL圓底燒瓶中加入二氯亞砜10 mL和0.5 mol化合物1, 加完后, 回流約12 h, TLC跟蹤, 反應(yīng)完畢后停止加熱, 減壓除去未反應(yīng)完的二氯亞砜, 得到化合物2, 直接用于下一步反應(yīng)。

    向100 mL圓底燒瓶中, 加入二氯甲烷25 mL, 0.5 mol化合物5和2–吡啶甲胺0.5 mol, 攪拌下加入三乙胺0.6 mol。滴完后, 室溫下攪拌12 h, 加入25 mL水后, 用10 mL二氯甲烷萃取3次, 有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥, 過濾, 減壓除去有機(jī)溶劑, 對剩余物進(jìn)行柱層析, 以混合液(乙酸乙酯︰石油醚= 1︰5)為洗脫劑, 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)收集產(chǎn)物, 旋去溶劑, 得到化合物3 (收率75%)。

    向50 mL的三口燒瓶中, 加入0.01 mol化合物3, 然后加入甲醇25 mL, 冰水浴中分批加入硼氫化鈉0.02 mol, 加完后, 回流約2 h, TLC跟蹤, 反應(yīng)完畢后停止加熱。減壓除去濾液中的甲醇, 加入10 mL水, 然后用25 mL二氯甲烷萃取3次, 最后有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥, 過濾, 減壓除去有機(jī)溶劑得到化合物4(收率90%), 測得熔點(diǎn)為122 ℃。

    2 結(jié)果與表征

    2.1 化合物的表征

    采用紅外光譜和質(zhì)譜, 對化合物4進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的確認(rèn)。紅外光譜圖表明, 3 200和1 650 cm-1附近出現(xiàn)譜帶, 表明酰胺鍵的存在。化合物4的質(zhì)譜圖如圖2所示, 圖2中出現(xiàn)了/為107(100)及m/z 243等離子峰, 其中/243為分子離子峰, 與化合物4的分子量一致。上述結(jié)果表明已成功地合成了化合物4。

    圖2 化合物4的質(zhì)譜圖

    2.2 吡啶酰胺取代物的還原反應(yīng)

    硼氫化鈉是一類經(jīng)典的還原劑, 廣泛應(yīng)用在有機(jī)合成中, 具有溫和、高選擇性的特點(diǎn)。一般情況下, 只能還原醛、酮和酰氯, 對其他官能團(tuán)不起作用。然而, 酯基的還原通常要使用更強(qiáng)的負(fù)氫試劑氫化鋁鋰。研究發(fā)現(xiàn), 酯基中的羰基與吡啶環(huán)共軛后, 酯基很容易被硼氫化鈉(甲醇作溶劑)還原為相應(yīng)的醇, 且反應(yīng)時(shí)間短, 反應(yīng)收率高, 而使用四氫鋁鋰(四氫呋喃作溶劑)做還原試劑, 不能制備出化合物4。

    3 結(jié)論

    以2, 5–吡啶二甲酸二甲酯為原料, 經(jīng)水解反應(yīng)首先合成了2–甲酸–5–吡啶甲酸甲酯, 隨后與2–吡啶甲胺反應(yīng), 成功合成了一種結(jié)構(gòu)新穎的吡啶類藥物中間體。研究發(fā)現(xiàn)吡啶的酰胺取代物可被硼氫化鈉還原而不被四氫鋁鋰還原。本文給出的合成路線和反應(yīng)條件為深入研究合成2, 5–取代的吡啶類藥物中間體、關(guān)鍵中間體提供了新思路, 特別是可為2, 5–取代的吡啶類藥物中間體類先導(dǎo)化合物庫的建立模式提供參考。

    參考文獻(xiàn):

    [1] Yanmagiwa S, Takabe A. Production of 2, 3, 5, 6-tetrachloropyridine [P]. JP: 63139169, 1988–06–01.

    [2] Nishiyama R, Fujikawa K, Yokomichi I, et al. Process forproducing a beta-trifluoromethyl pyridine [P]. US: 4417055, 1983–11–22.

    [3] 徐兆瑜. 吡啶化合物的合成技術(shù)與應(yīng)用進(jìn)展[J]. 精細(xì)化工原料及中間體, 2009(2): 3–8.

    [4] 張偉, 徐杰. 一種合成2–氯–5–三氟甲基吡啶的方法[P]. 中國: 1202082C, 2005–5–18.

    [5] 陳衛(wèi)東, 許堅(jiān), 錢旭紅. 2–氯–5甲基吡啶的制備[J]. 化學(xué)世界, 1996, 37(1): 31.

    [6] 倪生良, 林丹, 莫勤華. 氨基吡啶衍生物的合成研究進(jìn)展[J]. 內(nèi)蒙古石油化工, 2006(3): 25–27.

    (責(zé)任編校:劉曉霞)

    Study on the synthesis of a new 2, 5-substituted quinoline intermediates for pharmacology

    Zheng Qingyun, Kuang Daihong, Zhang Xiangyang

    (College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University of Arts and Science, Changde 415000, China)

    Because of their unique chemical structures, pyridine derivatives have been widely used in pharmaceutical intermediates as a synthon. Dimethyl 2, 5-Pyridinedicarboxylate as raw material, through hydrolysis, acylation and reduction reaction, a new 2, 5-substituted pyridine pharmaceutical intermediate is synthesized.

    pyridine derivatives; dimethyl 2, 5-pyridinedicarboxylate; drug intermediate; synthesis

    10.3969/j.issn.1672–6146.2015.01.010

    TQ 253.2

    1672–6146(2015)01–0042–03

    鄭清云, 45917414@qq.com。

    2014–09–22

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