妊娠合并白血病27例臨床分析

潘劍榕，戴秋蘭，張延珍

妊娠合并白血病較少見。但隨著聯(lián)合化療的進展、骨髓移植成功率的提高、分子靶向治療藥物的問世，妊娠合并白血病發(fā)生率有上升的趨勢[1－2]。治療上需同時兼顧母嬰情況，引起血液科醫(yī)師和產(chǎn)科醫(yī)師的關(guān)注。筆者回顧性分析2002年1月－2013年12月妊娠合并白血病患者共27例的臨床資料，分析其臨床特點、處理經(jīng)驗及妊娠結(jié)果，以期更好指導(dǎo)臨床實踐。

1 對象與方法

1.1 對象 27例均為單胎妊娠，年齡（26.0±4.1）歲（16～34歲），孕周8～40周。急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）3例；急性髓細胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）14例，其中急性粒細胞白血病部分分化型（M2）3例，急性早幼粒細胞白血病（M3）6例，急性單核細胞白血?。∕5）5例；慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）10例。

1.2 臨床表現(xiàn) 孕前確診的病例由于經(jīng)過規(guī)律治療后緩解，孕期大多無明顯臨床癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為皮膚瘀斑、發(fā)熱等，于妊娠期檢查血常規(guī)除1例白細胞減少及血小板減少外，其余血常規(guī)檢查均大致正常。孕期發(fā)現(xiàn)乏力（5例）、發(fā)熱（2例）、面色蒼白（6例）、皮膚青紫瘀斑（5例）、牙齦出血（5例）、鼻出血（2例）、產(chǎn)后出血（4例）、肝脾腫大（2例）等；白細胞減少5例，白細胞異常增多6例；輕度貧血10例，重度貧血1例；血小板減少10例，血小板異常增多1例。

1.3 孕期處理

1.3.1 化療方案 多采用聯(lián)合化療方案，ALL采用VDP（長春新堿＋柔紅霉素＋強的松）方案；AML采用阿糖胞苷＋蒽環(huán)類藥物（柔紅霉素／吡柔比星／去甲氧柔紅霉素／阿克拉霉素）；CML多采用格列衛(wèi)、羥基脲等治療。

1.3.2 終止妊娠方式 孕早期行流產(chǎn)；孕中期行藥物引產(chǎn)或者行化療后分娩；孕晚期陰道分娩或者剖宮產(chǎn)分娩。終止妊娠前均糾正重度貧血、血小板減少并備血以及相應(yīng)的對癥治療。

1.4 隨訪方式 采用電話方式對母兒情況進行隨訪，用生存期評估白血病產(chǎn)婦的預(yù)后。對于健在的病例，生存期實際是妊娠處理時間與隨訪終止時間的間隔。

2 結(jié) 果

2.1 孕期治療及妊娠結(jié)局

2.1.1 孕前期患者轉(zhuǎn)歸 9例孕前確診者均于筆者醫(yī)院接受治療。CML 5例，均足月妊娠分娩，產(chǎn)婦有2例切口感染，1例產(chǎn)后出血，1例肺炎，經(jīng)相關(guān)對癥治療后癥狀緩解出院。M3 1例于孕前治療緩解停藥，孕24周再發(fā)，維甲酸治療2月后病情緩解，足月妊娠分娩，母嬰情況好；1例在化療期間意外妊娠，孕8周發(fā)生流產(chǎn)，化療后發(fā)生粒細胞缺乏癥、上呼吸道感染，24月后死亡；1例于孕前治療緩解停藥，孕期無特殊治療足月妊娠分娩。9例中有7例于病情緩解后計劃性妊娠，均足月妊娠分娩，母嬰情況好；另2例均為意外妊娠，其中1例孕早期即流產(chǎn)，1例因系CML，經(jīng)格列衛(wèi)治療后足月妊娠分娩（表1）。

2.1.2 孕早期患者轉(zhuǎn)歸 3例確診AML中，M5 1例因產(chǎn)后化療并發(fā)肺炎后病情惡化后死亡，1例因難免流產(chǎn)行清宮術(shù)，術(shù)后白血病病情惡化，1年半后死亡；M2 1例孕中期行IA化療后病情緩解，足月妊娠順產(chǎn)，產(chǎn)后并發(fā)晚期產(chǎn)后出血、呼吸道感染，分娩后2月死亡。

2.1.3 孕中期患者轉(zhuǎn)歸 11例中，1例CML孕期接受干擾素治療，產(chǎn)后予格列衛(wèi)治療；1例M3合并DIC患者，予維甲酸誘導(dǎo)分化治療后，出現(xiàn)誘導(dǎo)分化綜合征、死胎，自然順產(chǎn)1死嬰，產(chǎn)后并發(fā)肺部重癥感染、多臟器功能障礙等，于產(chǎn)后第1天死亡（表2）。

2.1.4 孕晚期患者轉(zhuǎn)歸 4例均足月妊娠分娩。其中1例CML確診后發(fā)生產(chǎn)后出血，予行羥乙基治療后緩解出院，于產(chǎn)后2年病情惡化死亡；3例AML，2例孕期及產(chǎn)后完成化療，病情緩解后出院，1例孕期未治療，病情惡化死亡。

2.1.5 活產(chǎn)與轉(zhuǎn)歸 19例活產(chǎn)中，10例陰道分娩，9例剖宮產(chǎn)；其中4例發(fā)生產(chǎn)后出血，14例發(fā)生不同程度的感染，如切口感染、肺部感染、腸道感染等。

2.2 母兒隨訪情況 27例均于2014年1月份通過電話進行隨訪。失訪5例，死亡10例，健在12例。孕前診斷的9例中，除1例失訪，余平均生存期66月（7～144月，中位數(shù)76月）。孕早期診斷的3例中，生存期分別為1周，2月，18月。孕中期診斷的11例，3例失訪，1例死亡，余平均生存期29.6月（6～91月，中位數(shù)18.5月）。孕晚期診斷的4例中，1例失訪，1例產(chǎn)后拒絕化療自動出院死亡，另2例規(guī)律治療，生存期各為24，29月；27例中，除3例流產(chǎn)，4例引產(chǎn)，1例死胎，1例早產(chǎn)（36＋6周），余18例均足月分娩，19例活產(chǎn)，產(chǎn)后評分均好，隨訪至今仍健在，未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形、發(fā)育不良等，且無白血病病史。

表1 9例孕前確診的不同類型白血病的臨床處理情況及妊娠結(jié)局Tab 1 Treatment and prognosis of leukemia diagnosed before pregnancy

表2 11例孕中期確診的不同類型白血病的臨床處理情況及妊娠結(jié)局Tab 2 Treatment and prognosis of leukemia diagnosed in mid pregnancy

3 討 論

妊娠合并白血病的發(fā)病率國內(nèi)外文獻報道不盡相同，國外較早的報道約為1／75 000[1]，國內(nèi)王志啟等報道占同期妊娠總數(shù)的17.78／10萬[3]。文獻報道我國內(nèi)地急性白血病比慢性白血病多見，約為7∶1，妊娠合并白血病以慢性白血病為主，其中以CML多見，CLL少見；而急性白血病以AML多見，ALL次之[3]。本組妊娠合并白血病27例，同期筆者醫(yī)院分娩總數(shù)共計13 114例，占同期妊娠總數(shù)約2／1 000，其中慢性白血病與急性白血病的比例為17∶10，前者均為CML，后者以AML多見。筆者醫(yī)院妊娠合并白血病的發(fā)病率較高，與筆者醫(yī)院血液科是福建省血液病診療中心，集中了福建省及周邊的白血病患者密切相關(guān)。

妊娠對白血病的影響仍存在著一定的爭議，大多數(shù)研究認為妊娠本身對白血病的進程和化療預(yù)后并無明顯影響[4－5]。Sadural和Smith（1995）報道了在AML和ALL經(jīng)強化療后的緩解率在非妊娠與妊娠期間是相似的，分別為72%和76%；妊娠合并白血病患者中完全緩解率、生存期、復(fù)發(fā)率與非妊娠婦女并無明顯差別[6]。

白血病對孕婦及胎兒生命構(gòu)成嚴重威脅。首先可導(dǎo)致孕婦貧血、出血、感染、多臟器功能損害，造成妊娠合并癥、并發(fā)癥增加，如妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)后出血、肺部感染、切口愈合不良、敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等，甚至導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡。其次白血病本身以及抗白血病治療對胎兒亦存在潛在的風(fēng)險，尤其是妊娠早期，胎兒器官處于形成中，進行化療會引起孕婦自發(fā)性流產(chǎn)和增加胎兒發(fā)生先天性畸形的風(fēng)險[7]；但過了早孕期，化療導(dǎo)致先天畸形的風(fēng)險是3%，和正常人群胎兒先天畸形發(fā)生率大致相等[8]。本研究中有1例AML于孕前診斷，規(guī)律化療，在化療過程中意外妊娠，于孕早期即發(fā)生流產(chǎn)；而其余8例孕前診斷及14例中晚期診斷的患者，在孕早期未接受化療，有的在中晚期進行化療，除4例孕中期引產(chǎn)，1例于孕中期發(fā)現(xiàn)，維甲酸誘導(dǎo)化療過程中出現(xiàn)誘導(dǎo)分化綜合征而死胎，其余均足月妊娠分娩且新生兒無畸形發(fā)生。妊娠合并白血病可能使早產(chǎn)兒、出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生率增加。本研究中僅有1例早產(chǎn)兒（孕36＋6周），所有新生兒體質(zhì)量均≥2 500g，Apgar評分均＞7分，這可能與近來聯(lián)合化療方案、相關(guān)技術(shù)水平、妊娠管理的日益成熟及妊娠合并白血病的緩解率提高有一定的關(guān)系。

患者能否繼續(xù)妊娠一直是關(guān)注熱點，需要婦產(chǎn)科及血液科醫(yī)師共同管理。有專家認為，妊娠本身并不改變白血病的病程，甚至可能使白血病的病程緩解[9]，且在孕期運用化療藥可使病程得到緩解，故妊娠可以繼續(xù)。本研究中除孕前病情緩解后停藥，孕期未行化療，余大多在中晚期行化療，7例行治療性流產(chǎn)或引產(chǎn)，1例死胎自然分娩，余19例均順利完成分娩。

由于白血病本身及化療藥物對胎兒在不同孕周的影響不同，故白血病患者在行積極化療時注意避孕，待病情完全緩解后應(yīng)慎重妊娠，以免加重病情。本組9例孕前確診病例，7例于病情緩解后計劃性妊娠，均足月妊娠分娩，母嬰情況好；另2例均為意外妊娠，其中1例孕早期即行流產(chǎn)，1例因系CML，經(jīng)格列衛(wèi)治療后足月妊娠分娩。其次，應(yīng)該根據(jù)孕周及白血病類型、病情控制情況選擇合理的處理方案，至于化療方案的選擇應(yīng)由血液科醫(yī)師根據(jù)患者病情及意愿來選擇。由于孕早期化療藥對胎兒有致畸性，故多數(shù)臨床專家認為，孕早期發(fā)現(xiàn)的急性白血病均應(yīng)予以治療性流產(chǎn)，并立即開始化療，以改善其預(yù)后；若孕中、晚期發(fā)病，有迫切生育要求者，考慮到化療藥物對胎兒的影響相對較少，可行聯(lián)合化療的同時繼續(xù)妊娠；若在臨近分娩期發(fā)病，化療可稍推遲，待分娩后再化療[2，4，7]。

不同白血病類型處理上也是不同的。首先急性白血病與慢性白血病預(yù)后不同，要區(qū)別對待。妊娠合并ALL很罕見，且大多數(shù)預(yù)后很差。有學(xué)者認為，對于妊娠合并ALL患者在孕20周前終止妊娠并給予足量的抗ALL化療，孕20周后治療也應(yīng)考慮治療對胎兒的影響[2]。本組3例ALL，除1例是孕前已經(jīng)治療完全緩解后妊娠，另2例均因反復(fù)發(fā)熱、出血在孕中期確診，考慮到患者病情較重以及相關(guān)化療藥物對胎兒的影響，均予以利凡諾引產(chǎn)后化療。CML于慢性期或病情緩解期，一般能順利通過妊娠期，無需終止妊娠，但對于處于加速期或急變期的患者，應(yīng)立即終止妊娠，并開始?？浦委?。其次，在急性白血病中，總體上AML的預(yù)后優(yōu)于ALL，但要根據(jù)患者外周血象及是否有并發(fā)癥來進行處理。本研究3例ALL中，除1例失訪，另2例分別于分娩后6，18月死亡；14例AML僅有5例死亡。AML中M3的預(yù)后較好，但易發(fā)生DIC，維甲酸誘導(dǎo)分化可降低DIC的發(fā)生，故大多數(shù)患者一確診M3后，使用維甲酸治療。本研究有1例M3患者于孕中期出現(xiàn)DIC，予維甲酸誘導(dǎo)分化后，出現(xiàn)誘導(dǎo)分化綜合征后死胎，產(chǎn)后病情惡化，出現(xiàn)肺部重癥感染、多臟器功能障礙等，搶救無效死亡，故在進行維甲酸誘導(dǎo)分化后應(yīng)注意防治誘導(dǎo)分化綜合征。

妊娠合并CML在本資料所占的比例最大（10／27），與CML的分子靶向治療密切相關(guān)。格列衛(wèi)是第一代的酪氨酸激酶抑制劑，能夠高度特異性抑制BCR／ABL基因編碼蛋白的酪氨酸激酶活性，已經(jīng)使CML的生存期明顯延長[10－11]。本研究孕前確診病例有5例，其中1例孕前使用格列衛(wèi)治療，考慮到該藥物可能存在生殖毒性以及在孕早期的致畸作用，于孕前3月停藥，于孕中晚期繼續(xù)藥物治療，足月妊娠分娩，母嬰情況良好。對于孕中晚期確診的病例，有2例使用該藥物，母嬰亦獲得良好的結(jié)局。在治療方面，根據(jù)患者經(jīng)濟狀況選擇干擾素、白細胞單采術(shù)治療，中晚期可選擇羥基脲、甲磺酸伊馬替尼治療，大多患者均能順利通過分娩[10－11]。

分娩時機及分娩方式的選擇應(yīng)該根據(jù)病情控制情況及產(chǎn)科情況。孕婦一般情況較差時，應(yīng)待癥狀減輕后2～3周后考慮分娩；妊娠35周后，不應(yīng)當再行化療，因為化療藥物會損害新生兒肝臟、腎臟[5]。本組19例活產(chǎn)，10例順產(chǎn)，9例剖宮產(chǎn)終止妊娠，故妊娠合并白血病并非終止妊娠及剖宮產(chǎn)的絕對指征。應(yīng)盡量避免手術(shù)操作，但并非嚴格要求經(jīng)陰道分娩。若出現(xiàn)產(chǎn)科手術(shù)終止妊娠的情況，可在積極備血、輸液及完備搶救措施等情況下行手術(shù)治療，術(shù)中嚴密操作，注意縫合、止血；術(shù)后注意監(jiān)測生命征、陰道出血、血常規(guī)，預(yù)防產(chǎn)后出血及感染等的發(fā)生。在病情許可的條件下，產(chǎn)后應(yīng)盡早化療，做好避孕措施等。

雖然妊娠合并白血病的預(yù)后較前有了明顯的改善，但仍不如非妊娠白血病的患者，如產(chǎn)后出血、感染等在一定程度上誘發(fā)或者加重白血病。本研究有4例發(fā)生產(chǎn)后出血，14例發(fā)生不同程度的感染，如切口感染、肺部感染等，4例因為感染病情惡化死亡。其次妊娠時機選擇對母嬰預(yù)后有較大的影響，孕前診斷的大多于孕前緩解后再妊娠。本研究孕前診斷的白血病僅有2例死亡（22.22%），而孕期診斷的有8例死亡（55.56%）。筆者發(fā)現(xiàn)，在孕早期發(fā)病的預(yù)后較孕中晚期發(fā)病的預(yù)后差，如孕早期診斷的生存期1周～18月，孕中期為6～91月，孕晚期為3周～29月，這可能是孕早期未能及時化療導(dǎo)致病情進展所致?；煏r機的選擇對預(yù)后也有較大的影響。本研究1例AML于孕前診斷并規(guī)律化療，但在化療期間意外妊娠，于早孕期即發(fā)生流產(chǎn)；孕晚期有2例M5發(fā)病，其中1例于孕晚期開始接受化療，預(yù)后良好，而另1例則拒絕化療，分娩后病情惡化自動出院死亡。白血病的治療易導(dǎo)致胎兒發(fā)生畸形，但本研究的活產(chǎn)兒在研究期間并未發(fā)現(xiàn)畸形兒、發(fā)育不良、白血病及死亡者，這與早中期的患者大多治療性引產(chǎn)且于孕中晚期對孕婦進行化療對胎兒影響相對較少有關(guān)。

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