卡馬西平 托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效分析

郭改艷 楊增燁

延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 延安 716000

癲癇是一種由不同原因引起的嚴(yán)重腦部疾病，癲癇的發(fā)生和發(fā)展與離子通道、氨基酸、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、神經(jīng)肽、突觸與縫隙連接及遺傳等多種因素具有相關(guān)性［1］。引發(fā)癲癇的病因較多，而病毒性腦炎是引發(fā)癥狀性癲癇的最常見病因，癲癇發(fā)作也可成為病毒性腦炎患者最早和惟一的臨床表現(xiàn)，對于腦炎后癲癇若不及時采取必要的控制措施，患者原發(fā)病腦炎引發(fā)的不可逆性腦損傷可能會進一步加重，甚至可引發(fā)患者出現(xiàn)多系統(tǒng)損害［2］。藥物治療是癲癇治療的主要方法，而患者個體差異使藥物產(chǎn)生的治療作用和不良反應(yīng)均存在較大差異，在腦炎繼發(fā)癲癇的治療中，合理選擇并科學(xué)應(yīng)用抗癲癇藥物已成為一項重要問題。本研究針對卡馬西平、托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效進行觀察和分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010-01—2013-12我院診斷收治的腦炎繼發(fā)癲癇患者60例為研究對象，均符合國際抗癲癇協(xié)會頒布的癲癇綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001），均未經(jīng)抗癲癇藥物治療或治療時間短于6周，入組前1a內(nèi)癲癇發(fā)作數(shù)超過2次，均經(jīng)腦電圖檢查有癲癇放電典型現(xiàn)象，經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查未見顱內(nèi)有占位性病變。排除因非腦炎原因引起的癲癇病例。其中部分發(fā)作12例，復(fù)雜發(fā)作19例，原發(fā)全面強直陣攣發(fā)作12例，部分發(fā)作繼發(fā)全身發(fā)作17例。隨機分為A、B、C 3組，每組20例。A組男13例，女7例，年齡18～66歲，平均（34.1±11.9）歲，病程1～15a；B組男14例，女6例，年齡17～67歲，平均（35.8±10.2）歲，病程1～16a；C組男13例，女7例，年齡17～69歲，平均（36.7±11.3）歲，病程2～15a。3組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程、病情等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 A組患者給予口服卡馬西平治療，起始劑量5.0～7.5mg／（kg·d），逐漸加至600～1 200mg／d；B組患者給予口服丙戊酸鈉治療，起始劑量10mg／（kg·d），逐漸增量至20～30mg／（kg·d）；C組患者給予口服托吡酯治療，起始劑量25mg／d，逐漸增量至100～200mg／d。3組均以12個月為1個療程，治療過程中每3～6個月對患者的血常規(guī)、肝腎功能進行復(fù)查，根據(jù)復(fù)查結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo) 治療后根據(jù)患者臨床癥狀的變化對3組進行療效評價，評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：治療后患者腦電圖檢查顯示癲癇樣放電明顯減少或消失，發(fā)作頻率相比基線水平（即治療前的發(fā)作頻率）減少的幅度超過75%；（2）有效：治療后患者腦電圖檢查顯示癲癇樣放電有所減少或偶見，發(fā)作頻率相比基線水平減少50%～75%；（3）無效：治療后患者腦電圖檢查顯示癲癇樣放電無減少，癲癇發(fā)作頻率相比基線水平減少的幅度未及50%。以顯效＋有效為臨床有效，對3組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況進行觀察。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以率（%）表示，應(yīng)用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床療效比較 3組臨床有效率分別為70%、70%和75%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），3組在各項療效評價結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組臨床療效比較 ［n（%）］

表2 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.2 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為55%、45%和15%，A、B組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于C組（P＜0.05），A組皮疹發(fā)生率顯著高于B、C組（P＜0.05），2組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

癲癇是一種發(fā)病率較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，典型表現(xiàn)是腦部神經(jīng)元過度放電所致的突然、反復(fù)和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，具有突發(fā)性、暫時性和反復(fù)性的特征，主要臨床表現(xiàn)為意識突然喪失、肢體抽搐、精神和行為障礙等，給患者、家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)［3］。癲癇的具體發(fā)病機制目前尚未闡明，可能是腫瘤、感染、卒中和機械性損傷等大腦病理性改變的共同終點，也可能由單基因突變和神經(jīng)系統(tǒng)的先天發(fā)育不良等引起［4］。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，我國人群癲癇的患病率4.4‰～5‰，實際患病人數(shù)超過900萬，其中約75%患者在正規(guī)治療后病情得到很好控制，另外25%的患者因個體用藥或醫(yī)源性原因而控制效果并不理想，生存質(zhì)量受到嚴(yán)重影響［5］。病毒性腦炎是引起癲癇的常見原因之一，有報道稱，成人病毒性腦炎患者在發(fā)病后3～6個月內(nèi)發(fā)生繼發(fā)性癲癇的比例可超過20%，而且其中超過50%的病例可發(fā)展為難治性癲癇。腦炎急性期癲癇反復(fù)發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、昏迷、局灶性腦電圖異常、大腦皮質(zhì)損害、腦脊液單純皰疹病毒檢測陽性均為腦炎繼發(fā)癲癇發(fā)病的危險因素，而病毒性腦炎急性期出現(xiàn)癲癇反復(fù)發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者易發(fā)展為難治性癲癇［6］，而無論是手術(shù)治療方法還是藥物治療方法，對難治性癲癇的療效均不佳，發(fā)展為頑固性難治性癲癇患者預(yù)后情況更差［7］。

藥物治療是癲癇治療的主要方式，一般需要長期應(yīng)用，由于抗癲癇藥物的藥代動力學(xué)復(fù)雜、個體差異較大、在體內(nèi)的代謝過程受多種因素影響，因而在應(yīng)用時必須在了解患者的藥代動力學(xué)參數(shù)的基礎(chǔ)上建立個體化的給藥方案，才能切實保證治療效果［8］，已有研究證實，抗癲癇藥物的療效和不良反應(yīng)與患者的個體基因型之間存在明顯的關(guān)系，提示基因多態(tài)性能夠在很大程度上影響患者對抗癲癇藥物的反應(yīng)［9］。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物主要包括苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平等，在臨床上的應(yīng)用也較為廣泛，而新型抗癲癇藥是從1993年開始問世的藥物，目前主要包括拉莫三嗪、托吡酯、加巴噴丁、奧卡西平、左乙拉西坦、非氨酯、氨己烯酸、噻加賓、唑尼沙胺和普瑞巴林等。已通過美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)并在我國注冊應(yīng)用的新型抗癲癇藥物主要有包括托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦和加巴噴?。?0］，不僅療效確切且不良反應(yīng)較小，患者的耐受性和依從性較高。研究結(jié)果顯示，新型抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者的1a保留率顯著高于傳統(tǒng)的抗癲癇藥物［11］，所以，在針對新診斷癲癇病例進行單藥治療時很多醫(yī)生傾向于選用新型藥物。此外，在選擇對妊娠患者應(yīng)用的抗癲癇藥物時也要考慮到藥物的致畸性，研究顯示，丙戊酸等傳統(tǒng)藥物雖然在控制癲癇發(fā)作方面具有自身優(yōu)勢，但致畸性風(fēng)險也相對較高，而拉莫三嗪等新型藥物雖然在控制發(fā)作方面稍遜于丙戊酸等傳統(tǒng)藥物，但其妊娠安全性相對較高［12］。

卡馬西平是一種臨床上常用的芳香族抗癲癇藥物，主要通過阻斷鈉通道控制神經(jīng)元的異常放電，從而發(fā)揮治療癲癇的作用［13］。卡馬西平的治療窗口期較短，個體反應(yīng)差異較大，且不良反應(yīng)也較多，主要包括低鈉血癥、體質(zhì)量增加、脫發(fā)和胎兒畸形、嗜睡、竇性心動過緩、男性生育功能抑制、貧血、變態(tài)反應(yīng)性皮膚和肝臟損害等，還能夠降低拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、地西泮等藥物的血漿濃度［14］。丙戊酸鈉是一種組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，具有促進神經(jīng)營養(yǎng)、血管生成和神經(jīng)保護蛋白基因轉(zhuǎn)錄、表達的功能，丙戊酸鈉是傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，具有較強的控制發(fā)作的作用，還可提升卡馬西平等藥物的血藥濃度［15］。托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，具有多重抗癲癇作用，人體吸收速度較快，生物利用率高，與其他抗癲癇藥物的相互作用較小，可作為單藥應(yīng)用或作為聯(lián)合用藥的重要組成部分，對兒童、成年人的多種類型癲癇均具有顯著的臨床療效。托吡酯具有減少興奮性氨基酸釋放、調(diào)節(jié)γ氨基丁酸受體活性、阻斷電壓依賴性鈉離子通道、減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、促進軸突生長、抗過氧化反應(yīng)、促進神經(jīng)元軸突生長、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境等作用，動物模型研究顯示，托吡酯對腦缺血、腦外傷、癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)變性、偏頭痛等疾病均可發(fā)揮神經(jīng)保護作用，臨床已被用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病、頭痛、神經(jīng)性疼痛和特發(fā)性震顫等疾?。?6］。本研究結(jié)果顯示，卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯三種藥物治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效基本相當(dāng)；托吡酯治療腦炎繼發(fā)癲癇的不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果證實，卡馬西平發(fā)生皮疹的發(fā)生率顯著高于其他兩種藥物，抗癲癇類藥物是引發(fā)藥疹的常見藥物，特別Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等重癥藥疹的發(fā)病率最高，近年來研究證實，人類白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性、相關(guān)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性的異常及病毒感染等多種因素均與其發(fā)病具有相關(guān)性［17］。

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