人工心臟瓣膜專利申請(qǐng)分析

高莉 周荃

一、概述

自1960年Harken和Starr第1次成功把人工心臟瓣膜植入人體心臟以來，人工心臟瓣膜研究的歷史已有50余年。我國人工瓣膜的研究始于20世紀(jì)60年代末至70年代初，幾乎與國外同步，歷經(jīng)40多年的發(fā)展，目前，我國心臟瓣膜外科臨床及科研已躋身國際先進(jìn)行列。流行病學(xué)調(diào)查資料表明，風(fēng)濕性心臟病是我國的常見病，據(jù)估計(jì)，我國目前約有300萬例患者，需要進(jìn)行瓣膜置換手術(shù)的約占10%～20%。保守估計(jì)未來10年國內(nèi)需進(jìn)行換瓣手術(shù)的患者將累計(jì)超過100萬人次，心臟瓣膜市場價(jià)值將最多達(dá)到約200億元，對(duì)于心臟瓣膜的研究和探索具有巨大的社會(huì)意義。在可以預(yù)見的未來，心臟瓣膜具有非常廣闊的應(yīng)用前景，并且將為社會(huì)帶來顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

二、專利申請(qǐng)分析

1.技術(shù)構(gòu)成分析

圖1反映了截至2011年期間涉及人工瓣膜生物醫(yī)用材料申請(qǐng)中，各技術(shù)分支的總體分布情況。從圖1（a）中可以看出，在人工瓣膜生物醫(yī)用材料的各技術(shù)分支的申請(qǐng)中，機(jī)械瓣膜和生物瓣膜占據(jù)的比例較大且大致相當(dāng)，受到申請(qǐng)人的較大關(guān)注；組織工程化人工心臟瓣膜作為新興學(xué)科，也屬于研究熱點(diǎn)，約占25%的專利申請(qǐng)量。從圖1（a）和（b）中還可以看出，組織工程人工心臟瓣膜的專利申請(qǐng)與機(jī)械瓣膜和生物瓣膜的專利申請(qǐng)均存在一定的重復(fù)區(qū)域。在這些專利申請(qǐng)中，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)所研究的材料既可以用于傳統(tǒng)意義上的機(jī)械瓣膜和生物瓣膜，同時(shí)還可以作為組織化工程中的心臟瓣膜支架材料，將受體種子細(xì)胞種植于該瓣膜支架上從而制造出組織工程化心臟瓣膜。

2.中外研究水平對(duì)比

圖2給出的是人工心臟瓣膜領(lǐng)域的國內(nèi)外申請(qǐng)的國家分布?？梢钥闯?，在全球主要專利申請(qǐng)國家中，中國申請(qǐng)人的申請(qǐng)量最多，共25件；隨后是美國與日本，其申請(qǐng)人的申請(qǐng)量相同，均為19件；接下來依次是加拿大11件；歐洲6件。這表明，受到市場的帶動(dòng)作用，世界各主要國家和地區(qū)的申請(qǐng)人均對(duì)人工心臟瓣膜領(lǐng)域表現(xiàn)出了較大的興趣，積極進(jìn)行研發(fā)和專利布局的投入。這其中，中國在人工心臟瓣膜領(lǐng)域的專利申請(qǐng)的起步雖然晚，但截至目前，中國申請(qǐng)人的絕對(duì)申請(qǐng)量已經(jīng)超過了美國和日本，這表明中國申請(qǐng)人對(duì)技術(shù)開發(fā)以及專利布局均給予了足夠的重視。

3.國內(nèi)外申請(qǐng)人分布情況

圖3和圖4分別顯示了人工心臟瓣膜領(lǐng)域國內(nèi)和國外主要申請(qǐng)人的申請(qǐng)狀況?？梢钥闯?，在人工心臟瓣膜領(lǐng)域的國內(nèi)申請(qǐng)人中，大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)占6家，企業(yè)占4家，大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)是技術(shù)研發(fā)與專利申請(qǐng)的主力，其申請(qǐng)量總量高于企業(yè)的申請(qǐng)量總量。這顯示了國內(nèi)企業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重視程度較低，研發(fā)實(shí)力較弱，在某種程度上造成國內(nèi)技術(shù)研究與最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的差距較大。

在國外申請(qǐng)人中，美國的企業(yè)和大學(xué)占絕對(duì)優(yōu)勢，這一方面顯示了美國企業(yè)在人工心臟瓣膜領(lǐng)域的研發(fā)能力很強(qiáng)，另一方面也體現(xiàn)了美國企業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重視。并且，企業(yè)是技術(shù)研發(fā)與專利申請(qǐng)的主力，申請(qǐng)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于大學(xué)與研究機(jī)構(gòu)。日本申請(qǐng)人的申請(qǐng)量雖然多，但是技術(shù)集中程度不高，日本申請(qǐng)人中同樣也是企業(yè)和大學(xué)占絕對(duì)優(yōu)勢，并且有相當(dāng)數(shù)量的企業(yè)與大學(xué)或研究機(jī)構(gòu)的合作申請(qǐng)。

此外，值得引起國內(nèi)申請(qǐng)人注意的是，在排名前10位的國內(nèi)申請(qǐng)人中，幾乎沒有向國外申請(qǐng)專利的情況，而在排名前10位的國外申請(qǐng)人中，除了南阿拉巴馬大學(xué)和Torrianni Mark W外，其余申請(qǐng)人都就相同專利向5大局的至少5大局提交了專利申請(qǐng)，由此可見，國外申請(qǐng)人更加注重在全球范圍內(nèi)的專利布局，而國內(nèi)申請(qǐng)人對(duì)此重視度不高。這也與我國整體專利申請(qǐng)分布概況基本一致，在專利申請(qǐng)的絕大多數(shù)技術(shù)領(lǐng)域，我國基本上都是專利輸入大國，我國申請(qǐng)人向國外提交申請(qǐng)的數(shù)量都比較少，專利輸出量不高，這可能與我國知識(shí)產(chǎn)權(quán)發(fā)展較晚有關(guān)。

4.國內(nèi)外重點(diǎn)申請(qǐng)人的技術(shù)側(cè)重點(diǎn)分析

在國外申請(qǐng)人中，大部分申請(qǐng)人對(duì)人工心臟生物瓣膜封端劑的關(guān)注程度最高，在人工心臟生物瓣膜封端劑方面的申請(qǐng)量最多，接下來依次是人工心臟機(jī)械瓣膜新型材料、人工心臟機(jī)械瓣膜的表面修飾和人工心臟生物瓣膜交聯(lián)劑方面。另外，國外申請(qǐng)人的研究方向較多，在人工心臟瓣膜的各個(gè)技術(shù)分支以及次級(jí)技術(shù)分支都有一定數(shù)量的申請(qǐng)量；而在國內(nèi)，申請(qǐng)人對(duì)于人工心臟生物瓣膜方面的技術(shù)研究的關(guān)注程度略高于人工心臟機(jī)械瓣膜。與此同時(shí)，國內(nèi)申請(qǐng)人的研究方向相對(duì)較少，在人工心臟生物瓣膜領(lǐng)域，國內(nèi)的研究水平較高，但是在表面活性劑封端和天然高分子封端技術(shù)領(lǐng)域的申請(qǐng)量卻幾乎是空白；在人工心臟機(jī)械瓣膜領(lǐng)域，國內(nèi)申請(qǐng)人在高分子新型材料以及高分子復(fù)合材料技術(shù)分支的申請(qǐng)量也基本為零。這種現(xiàn)象可能是由于國內(nèi)申請(qǐng)人缺少具有較高技術(shù)水平的研究人員、先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備以及缺乏國家或者地方政策的支持，不利于研究的開展進(jìn)行。

5.人工心臟瓣膜國內(nèi)市場概況

截至目前，心血管類疾病仍是危及人類健康的一種重要疾病，受現(xiàn)今社會(huì)競爭激烈，生活環(huán)境變差的影響，發(fā)病人群越來越年輕化，發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，心臟瓣膜疾病是一類主要的心血管類疾病，其主要治療方法為心瓣膜置換術(shù)以及心瓣膜修復(fù)術(shù)。阜外醫(yī)院血管外科中心已成為全國最大、世界較大的主動(dòng)脈外科和主動(dòng)脈腔內(nèi)微創(chuàng)治療中心，在手術(shù)數(shù)量和質(zhì)量上都達(dá)到了國際先進(jìn)水平。因此，通過對(duì)阜外醫(yī)院1997-2007年期間在臨床中所使用的人工心臟瓣膜種類的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所得到的結(jié)果應(yīng)當(dāng)能大致反映出當(dāng)前市場上不同種類人工心臟瓣膜的使用情況，以期對(duì)臨床應(yīng)用中人工心臟瓣膜種類的選擇提供一定的指導(dǎo)意義。

圖5反映了阜外醫(yī)院1997-2008年間臨床手術(shù)中人工瓣膜種類的使用情況。從圖中可以看出，在這11年間，人們選擇機(jī)械瓣膜的比例都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生物瓣膜，這說明市場上機(jī)械瓣膜的占有率非常高，業(yè)內(nèi)在機(jī)械瓣膜方向的研究水平也相當(dāng)高，在臨床手術(shù)中人們更愿意接受機(jī)械瓣。值得注意的是，雖然生物瓣膜的使用比例與機(jī)械瓣膜相比相去甚遠(yuǎn)，但是近年來，生物瓣膜的使用比例也在緩慢增大，在2005年一度達(dá)到了占市場20%的最高比例，這反映出業(yè)內(nèi)在生物瓣膜方面的研究水平也在逐漸的提升，開發(fā)出越來越適合臨床應(yīng)用的生物瓣膜。

圖6（a）和（b）反映了阜外醫(yī)院1997-2007年間臨床手術(shù)中不同年齡段人工瓣膜種類的使用情況。從圖中可以看出，在需要接受心臟瓣膜置換手術(shù)的人群中，40～59歲年齡段的人群發(fā)生心臟瓣膜病變，需要接受心臟瓣膜置換手術(shù)的數(shù)量最大，其次是30～39歲和60～69歲年齡段的人群，其余年齡段的人群發(fā)生心臟瓣膜病變的數(shù)量則較小。其中處于10～60歲以前年齡段的人群選擇機(jī)械瓣膜的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生物瓣膜，處于60～69歲年齡段的人群傾向于選擇生物瓣膜的幾率已大大增加，而70歲以上年齡段的人群絕大部分會(huì)選擇使用生物瓣膜，這與這2種心臟瓣膜本身的特點(diǎn)有緊密的關(guān)系。機(jī)械式瓣膜使用壽命長，但需要終生抗凝，比較適合年輕的患者使用；而生物瓣膜的使用壽命短，但生物相容性和抗凝血性能優(yōu)于機(jī)械瓣膜，因此適合于年老的患者，或不能長期服用抗凝血藥物的患者。

三、結(jié)語

目前，世界各國對(duì)人工心臟瓣膜生物材料的研究大多仍處于經(jīng)驗(yàn)和半經(jīng)驗(yàn)的階段，材料與活組織之間的相互作用機(jī)理還有許多不清楚的地方，現(xiàn)有工藝基本上是通過減少有害助劑，以及減少制造過程中的單體殘留量和低聚物而將現(xiàn)有材料進(jìn)行適當(dāng)純化，或者進(jìn)行適當(dāng)改性再加以利用；也有部分工藝是利用2種材料性質(zhì)的結(jié)合以實(shí)現(xiàn)一定的功能。但真正建立在分子設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，依據(jù)生物相容性，材料結(jié)構(gòu)與性能的相互關(guān)系，來設(shè)計(jì)新型生物材料的研究尚不多見。

我國在人工心臟瓣膜領(lǐng)域的研究水平已經(jīng)躋身國際前列，但也還存在著技術(shù)空白點(diǎn)，比如在人工心臟生物瓣膜的表面活性劑封端和天然高分子封端的技術(shù)領(lǐng)域，還有人工心臟機(jī)械瓣膜的高分子新型材料以及高分子復(fù)合材料技術(shù)分支的申請(qǐng)量也基本上為零，國內(nèi)申請(qǐng)量幾乎為零，這些都是亟待開發(fā)的領(lǐng)域。在可以預(yù)見的未來，依賴于國家或者地方政策的支持，以及先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，我國科研人員一定能夠盡快填補(bǔ)這些技術(shù)空白。