無癥狀性頸動脈粥樣硬化狹窄的微栓子監(jiān)測及干預治療

蘇躍康 李 勤（通訊作者） 孫建瑋 何 靜 黃和林 朱致娟 楊國平

昆明醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院 1）神經(jīng)內科 2）超聲科 個舊 661000

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的獨立危險因索，與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關。頸動脈粥樣斑塊表面的成分脫落，形成微栓子阻塞遠端血管是導致腦缺血癥狀發(fā)生的機制之一。利用經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）在頸動脈狹窄患者腦血管中可檢測到微栓子信號并與腦卒中風險有關，而能使微栓子減少的藥物可通過減少動脈到動脈栓塞而達到預防卒中的目的。目前，對無癥狀性頸動脈狹窄進行微栓子監(jiān)測的報道較多，但進行干預治療的報道較少。我科自2010 年以來對無癥狀性頸動脈狹窄進行微栓子監(jiān)測和干預治療的隨訪研究，并觀察其對腦缺血事件的防治效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2010-01—2013-05在我院門診或住院的＞45歲、具有2個及以上卒中危險因素，經(jīng)超聲診斷的無癥狀性頸動脈粥樣硬化狹窄（狹窄率＞50%）患者84例。入選標準：（1）無腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作病史；（2）行經(jīng)顱多普勒超聲檢查及顱腦MRA 除外顱內動脈狹窄；（3）顳窗信號滿意。排除標準：（1）心源性栓子來源的高危因素，如心臟房顫、心肌梗死、瓣膜置換術后的患者；（2）合并顱內動脈狹窄的患者；（3）顳窗閉合不能行TCD 檢查及微栓子監(jiān)測的患者；（4）不能耐受TCD 微栓子監(jiān)測的患者；（5）合并上消化道出血、活動性消化性潰瘍，嚴重心、肝、腎功能不全，血小板減少或凝血功能異常的患者；（6）患者或家屬不同意參加研究者。

1．2 方法

1．2．1 微栓子監(jiān)測方法：使用彩色經(jīng)顱多普勒超聲檢測儀（以色列RIMED 公司生產(chǎn)）進行微栓子監(jiān)測。用雙通道單深度2 MHz監(jiān)測探頭在雙側顳窗取得大腦中動脈的最佳血流信號，用探頭固定架固定探頭，去除包絡線，取樣容積為6～10mm，采用最快掃描速度和適當?shù)臉顺?，盡量降低增益和功率。在雙側大腦中動脈（MCA）60～45 mm 深度進行監(jiān)測，每次監(jiān)測時間60min。以參考文獻［1］中對微栓子信號的定義作為判斷標準：①時程短暫，持續(xù)時間300ms以內；②微栓子信號的強度大于背景血流信號5dB 或以上；③微栓子信號單向出現(xiàn)于多普勒速度頻譜中；④微栓子音頻信號和諧表現(xiàn)為“劈啪音”或“鳥鳴聲”；⑤于心動周期內隨意出現(xiàn)；⑥在2個監(jiān)測深度有時間延遲。所有病例在治療前和治療6個月、1a時分別進行連續(xù)3d微栓子監(jiān)測，每天監(jiān)測時間為60min。均由同一位有經(jīng)驗的TCD 醫(yī)師完成并人工記錄微栓子信號數(shù)量，同時記錄因探頭移動、患者活動，如眨眼、吞咽等動作造成的偽差。將所有微栓子的頻譜和聲頻信號及其他異常信號錄制于脫機狀態(tài)下重新鑒別和進行計數(shù)。

1．2．2 分組及干預治療方法：入選病例按隨機數(shù)字表法分為研究組及對照組，每組42例。2組性別、年齡、民族、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史等因素和頸動脈狹窄程度差異無統(tǒng)計學意義。對照組僅給予危險因素干預治療，研究組在危險因素干預治療基礎上加用阿托伐他汀鈣片20mg，1次／d，阿司匹林腸溶片100mg或氯吡格雷片75mg，1次／d。干預治療時間均為1a，如出現(xiàn)終點事件時則停止原干預治療并及時采取相應治療。

1．3 隨訪及觀察指標 所有入選病例均以TIA、腦梗死、腦出血、上消化道出血和其他嚴重出血性并發(fā)癥為終點事件進行為期1a的隨訪。觀察指標治療前、治療6個月、1a隨訪時的微栓子陽性率，1a內累計微栓子陽性率和腦缺血事件的發(fā)生率。

1．4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 12．0統(tǒng)計軟件包進行處理，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 2組治療前后微栓子陽性率比較 治療前研究組13例（30．95%）、對照組17例（40．47%）監(jiān)測到微栓子信號，2組微栓子陽性率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）；6個月隨訪時研究組7例（16．67%），對照組18例（42．86%）監(jiān)測到微栓子信 號，1a 隨訪時研究組4 例（9．52%），對 照 組13 例（30．95%）監(jiān)測到微栓子信號。研究組在6個月、1a隨訪時的微栓子陽性率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。研究組隨訪2次未發(fā)現(xiàn)新增陽性病例，隨訪時微栓子的陽性率呈下降趨勢；對照組微栓子陽性病例中6個月時2例、1a時6例隨訪轉為陰性，微栓子陰性病例中6個月時3例、1a時4例隨訪時監(jiān)測到微栓子信號，隨訪期內的微栓子陽性率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。見表1。

表1 2組微栓子監(jiān)測結果比較 ［n（%）］

2．2 隨訪期內2組腦缺血事件發(fā)生率比較 隨訪期內，共10例發(fā)生同側同側腦缺血事件，其中研究組3例（TIA 1例，腦梗死2例），對照組7例（TIA 3例，腦梗死4例），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。見表2。10例腦缺血事件的病例中，6例（TIA 2例，腦梗死4例）為微栓子陽性病例，4例（TIA 2例，腦梗死2例）為微栓子信號陰性病例；剔除研究組僅分析對照組，其中24例微栓子信號陽性者隨訪期內5例發(fā)生同側腦缺血事件，18例微栓子信號陰性病例中2例發(fā)生腦缺血事件。均提示隨訪期內微栓子陽性組同側腦缺血事件的發(fā)生率高于微栓子陰性組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

表2 2組同側腦缺血事件的發(fā)生率與微栓子的關系 ［n（%）］

3 討論

研究表明［2］，TCD 監(jiān)測到的微栓子可作為動脈粥樣硬化斑塊易損性的標志。Markus等［3］研究發(fā)現(xiàn)，存在微栓子信號的頸動脈狹窄患者缺血性卒中或TIA 的發(fā)生率較無微栓子信號者高。近年來大量研究證實，他汀類藥物可明顯降低腦卒中發(fā)病率，延緩動脈粥樣硬化的進展，促進斑塊消退，且可抑制新病變的形成。也有研究［4］表明，抗血小板聚集藥物能夠明顯降低微栓子信號的發(fā)生率，而低分子肝素則對微栓子信號的發(fā)生率無影響。因此，對無癥狀性頸動脈狹窄患者進行微栓子監(jiān)測可以預測其腦缺血事件的風險，采取積極的干預治療可以降低微栓子信號的發(fā)生率，并有可能降低其腦缺血事件的發(fā)生率。本研究通過無癥狀性頸動脈狹窄50%以上的患者進行微栓子監(jiān)測和干預治療，并進行1a隨訪，結果顯示，研究組和對照組治療前微栓子陽性率的差異無統(tǒng)計學意義，研究組在6個月、1a時微栓子陽性率和1a隨訪期內累計微栓子陽性率均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。隨訪期內研究組腦缺血事件的發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，分析主要與樣本量較小有關。提示在干預危險因素的基礎上加他汀類藥物及抗血小板聚集藥物治療，較單純干預危險因素更能降低無癥狀性頸動脈狹窄的微栓子的陽性率，并有降低其腦缺血事件的發(fā)生率的趨勢。

在微栓子監(jiān)測方面，Spence等［5］對頸動脈狹窄患者進行監(jiān)測，基線時微栓子陽性的患者為10%，而1a后出現(xiàn)微栓子的比例增至34．4%。Mackinnon等［6］利用便攜式TCD 對患者進行監(jiān)測，每次8h，共計2次，結果顯示癥狀性頸動脈狹窄患者在第1次監(jiān)測時75%的監(jiān)測到微栓子信號，而第2次監(jiān)測時微栓子陽性的患者比例沒有增加；在無癥狀頸動脈狹窄患者中，微栓子陽性率第1次監(jiān)測時為26．7%，在第2次監(jiān)測時則增至46．7%。本研究84例入選病例均在治療6個月和1a時進行微栓子監(jiān)測，60min／d，連續(xù)監(jiān)測3d，初次監(jiān)測時30 例監(jiān)測到微栓子信號，陽性率35．71%。在6 個月、1a隨訪時治療組中未新增微栓子陽性病例，且微栓子陽性率呈下降趨勢，考慮與采用他汀類藥物及抗血小板聚集治療有關。對照組治療前和6個月、1a隨訪時微栓子陽性率差異無統(tǒng)計學意義，2次隨訪監(jiān)測均有新增陽性病例，1a內累計微栓子陽性率為57．15%。提示無癥狀頸動脈狹窄患者微栓子陽性率除受動脈狹窄程度、斑塊穩(wěn)定性及干預措施等因素影響外，還與微栓子監(jiān)測次數(shù)及監(jiān)測時間有關。由于斑塊脫落的不連續(xù)和監(jiān)測時間的限制，增加監(jiān)測次數(shù)和延長每次監(jiān)測時間可以提高微栓子監(jiān)測的陽性率，盡可能避免了假陰性結果的干擾。

此外，有研究［7］表明，無癥狀微栓子信號的出現(xiàn)可作為獨立預測將來發(fā)生TIA 或卒中風險的危險因子。本組病例在監(jiān)測到微栓子信號時均無腦缺血癥狀發(fā)生。有研究［8］認為，人類微栓子大小0．1～500μm 時，進入腦循環(huán)后經(jīng)血流沖擊被分解；較大的栓子不能通過小動脈，堵塞相應血管時才出現(xiàn)栓塞癥狀，其中部分隨著血流沖擊被分解，血管再通癥狀又可以消失。本組37例微栓子陽性病例中6例，47例微栓子陰性病例中4例1a隨訪期內發(fā)生腦缺血事件，提示監(jiān)測到微栓子信號不一定導致腦缺血癥狀，但與腦缺血事件相關。剔除他汀及抗血小板聚集藥物的影響，對照組中微栓子陽性者隨訪期內腦缺血事件的發(fā)生率（5／24）高于微栓子陰性者（2／18），但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。我們認為除與樣本量小有關外，頸動脈狹窄程度和側支循環(huán)狀態(tài)也是重要的影響因素。國內有研究［9］提示，有癥狀組患者的頸動脈狹窄程度大于無癥狀組，Willis環(huán)的完整性低于無癥狀組。因此，在預測無癥狀性顱內動脈患者腦缺血事件風險方面，微栓子監(jiān)測結合頸動脈狹窄程度及腦內側支循環(huán)的綜合評估，可能較單純的微栓子監(jiān)測更為有效。

總之，微栓子作為動脈粥樣硬化斑塊易損性的可靠標志，是預測卒中發(fā)生、再發(fā)和藥物療效評價的重要指標。本研究提示，無癥狀性頸動脈狹窄患者微栓子信號的出現(xiàn)提示腦缺血事件的風險增高，通過對具有卒中危險因素的患者進行無癥狀性顱內動脈狹窄篩查和積極的干預治療，可以降低其微栓子的陽性率，并有降低1a內腦缺血事件的趨勢，在腦血管疾病的防治中具有重要的應用價值。

［1］Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium Basic identification criteria of Doppler microembolie signals［J］．Stroke，1995，26（6）：1 123．

［2］高山．動脈到動脈栓塞的直接證據(jù)：腦血流微栓子監(jiān)測［J］．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（6）：495-498．

［3］Mark HS，Droste DW，Kaps M，et al．Dual antipiatelet therapy with clopidogrel and Aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection：the Clopidogrel and Asprin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stennosis （CARESS）trial［J］．Circulation，2005，111（17）：2 233-2 240．

［4］高山，黃家星．腦血流微栓子信號的測定在評估抗血小板藥物治療和預防動脈粥樣硬化性卒中的作用［J］．中國卒中雜志，2006，1（9）：669-672．

［5］Spence JD，Tamayo A，Lownie SP，et al．Absence of microemoboli on transcranial Doppler identifies low-risk patients with asymptomatic carotid stenosis［J］．Stroke，2005，36（11）：2 373-2 378．

［6］Mackinnon AD，Aaslid R，Markus HS．Ambulatory transcranial Doppler cerebral embolic signal detection in symptomatic and asymptomatic carotid stenosis［J］．Stroke，2005，36（8）：1 726-1 730．

［7］Molloy J，Markus HS．Asymptomatic embolization predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis［J］．Stroke，1999，30（7）：1 440-1 443．

［8］Dittrich R，Ritter MA，Droste DW．Mieroembolus detection by transcranial Doppler sonography［J］．Euro J Ultrasound，2002，16（1）：21-30．

［9］楊志華，李慎茂，朱鳳水，等．頸內動脈重度狹窄或閉塞患者側支循環(huán)對腦梗死的影響［J］．中國腦血管病雜志，2008，5（8）：346-350．