氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中有效性與安全性的研究進(jìn)展（綜述）

孟 濤 尚希福

氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中有效性與安全性的研究進(jìn)展（綜述）

孟 濤 尚希福

行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者常因出現(xiàn)圍手術(shù)期顯性和隱性大量失血而需要輸血，這不僅會(huì)增加患者輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也會(huì)影響患肢術(shù)后病情與功能的恢復(fù)。近年來，人工合成抗纖溶藥氨甲環(huán)酸被應(yīng)用于臨床以控制圍手術(shù)期失血，但其最佳治療方案尚未統(tǒng)一，臨床應(yīng)用后血栓形成等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率是否提高尚不明確。該文通過回顧與綜合近年來相關(guān)報(bào)道，就其臨床應(yīng)用的作用機(jī)制、使用方法、使用劑量、應(yīng)用效果及安全性等方面作一綜述。

氨甲環(huán)酸 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 失血

高齡是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的高危因素之一，伴隨著我國人口老齡化的不斷加重，膝骨關(guān)節(jié)炎的患者人數(shù)也不斷升高。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)作為一種可以根本性改善患者癥狀，提高患者日常生活水平的治療方法，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于高齡患者膝骨關(guān)節(jié)炎的治療中。但由于TKA圍手術(shù)期出血量較大，造成術(shù)后輸血率較高，不僅會(huì)增加患者異體輸血本身副反應(yīng)發(fā)生的可能性，也會(huì)影響到患者術(shù)后的病情和患肢功能的恢復(fù)，同時(shí)增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以如何減少TKA圍手術(shù)期出血進(jìn)而促進(jìn)患者康復(fù)，是TKA圍手術(shù)期治療方案中亟需解決的問題。近年來人工合成抗纖溶藥氨甲環(huán)酸在臨床上被較多地應(yīng)用以控制圍手術(shù)期顯性和隱性的失血，本文就其近期相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制

氨甲環(huán)酸是一種人工合成的賴氨酸類似物，可競爭性結(jié)合纖溶酶原與纖溶酶上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，阻斷纖溶酶原的活化，從而阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，加固了血凝塊的強(qiáng)度和穩(wěn)定性，達(dá)到止血目的。而在TKA手術(shù)中，除手術(shù)創(chuàng)傷等因素造成圍手術(shù)期顯性失血量較大之外，手術(shù)所激活的纖溶反應(yīng)常使術(shù)后出現(xiàn)大量隱性失血，進(jìn)一步加大了患者失血量。尤其在TKA手術(shù)中為保持術(shù)野清晰并控制術(shù)中出血常常于術(shù)前即開始應(yīng)用止血帶，在術(shù)畢松開止血帶后，處于缺血缺氧狀態(tài)下的患肢通過缺血再灌注機(jī)制使損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物進(jìn)一步引起患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)。而氨甲環(huán)酸能抑制纖溶活性，減少TKA術(shù)后的失血。氨甲環(huán)酸藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示其靜脈給藥后半衰期約為3h，且能迅速到達(dá)關(guān)節(jié)腔，這為氨甲環(huán)酸臨床上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

2 氨甲環(huán)酸的用法用量

靜脈滴注氨甲環(huán)酸因其給藥方式較為便捷且能較快地提高血藥濃度，是目前最主要的使用方法。胡旭棟等[1]比較了不同劑量下使用氨甲環(huán)酸的療效，提示按15mg/kg使用效果好于10mg/kg。而在氨甲環(huán)酸的給藥方案中，Maniar RN等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)多次給藥療效好于單次，其中采取術(shù)前術(shù)中術(shù)后3次給藥療效最佳，然而其研究中使用劑量為10mg/kg，故仍不能明確最佳靜脈給藥方案。

在氨甲環(huán)酸的局部使用中，使用方法主要為單次關(guān)節(jié)腔灌注。通過關(guān)節(jié)內(nèi)直接注射高濃度氨甲環(huán)酸溶液更直接、快速、簡單地使藥物到達(dá)關(guān)節(jié)腔，局部藥物濃度也更高。Chareancholvanich K等[3]通過前瞻性對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射輔以引流管夾閉可取得良好的效果。但已有的多項(xiàng)研究中使用劑量及術(shù)后夾閉時(shí)間不一[4～6]，劑量多為1～3g，夾閉時(shí)間多為1～3h，汪錫龍等[5]認(rèn)為根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和術(shù)后纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)水平，夾閉時(shí)間定為3h更為合理，同時(shí)夾閉引流管所形成的填塞作用可以通過物理加壓的途徑起到止血效果。

在Huang Z等[7]提出了在TKA手術(shù)中聯(lián)合使用靜脈注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等多種方式控制圍手術(shù)期失血的新方法后，Ma J等[8]的研究也證實(shí)了該方案的有效性，該方案通過不同給藥方式的結(jié)合，更大程度地發(fā)揮了氨甲環(huán)酸的抗纖溶特性，且避免了大劑量靜脈給藥所帶來的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

3 氨甲環(huán)酸的臨床療效

多項(xiàng)臨床研究[9～11]已通過記錄或計(jì)算患者圍手術(shù)期血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞比容（Hct）、手術(shù)時(shí)間，術(shù)中失血量、術(shù)后引流量、隱性失血量、總失血量、輸血人數(shù)等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸的應(yīng)用在不影響術(shù)中出血量的前提下，可以減少患肢術(shù)后引流量和隱性失血量，進(jìn)而減少TKA圍手術(shù)期的總失血量，緩解患者術(shù)后Hb和Hct的下降，進(jìn)而降低輸血的可能性或減少術(shù)后輸血量。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[12]由于患者術(shù)后隱性失血量減少，患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)積血和創(chuàng)面滲出也隨之減少，可以緩解患者術(shù)后的腫脹和疼痛，改善患肢瘀斑情況。而Na JI等[13]的研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可減少創(chuàng)面真皮淺層血管和肥大細(xì)胞的數(shù)量，更有利于傷口的愈合并減輕了色素沉著。趙磊等[14]的研究表明，通過應(yīng)用氨甲環(huán)酸減少隱性失血，其意義不僅僅是減少了術(shù)后輸血的發(fā)生，更重要的是促進(jìn)了患者術(shù)后關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。

4 氨甲環(huán)酸應(yīng)用的安全性

氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制主要為抑制纖溶，劉江俊等[15]通過對(duì)比分析手術(shù)前后患者D-二聚體的水平，臨床上印證了其抗纖溶的藥理作用，鑒于此，TKA中應(yīng)用氨甲環(huán)酸后下肢深靜脈血栓等纖溶系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生一直是臨床上關(guān)注的重點(diǎn)。謝士成等[16]的研究通過監(jiān)測患者手術(shù)前后的纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸對(duì)凝血功能并無影響。同時(shí)，陳曉濤等[17]研究下肢靜脈彩超的篩查發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸并不增加下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。然而氨甲環(huán)酸的相關(guān)體外研究結(jié)果表明其拮抗纖溶系統(tǒng)的作用會(huì)導(dǎo)致血栓形成，而這種作用與給藥濃度呈正相關(guān)。由于目前臨床上應(yīng)用主要以小劑量為主，故現(xiàn)有報(bào)道中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用安全性得到廣泛的肯定。然而為了取得更好的止血效果，重復(fù)給藥以及增加劑量無疑會(huì)加大相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)可能，因此如何合理增加用藥劑量和使用頻率尤為重要。

5 結(jié) 語

氨甲環(huán)酸通過其抗纖溶作用，可以有效地減少TKA術(shù)后失血量，降低患者術(shù)后輸血率進(jìn)而減少輸血相關(guān)并發(fā)癥。同時(shí)由于患者術(shù)后隱性失血的減少，患肢術(shù)后腫脹和疼痛得到緩解，瘀斑情況得到改善且促進(jìn)了創(chuàng)面的愈合，患者術(shù)后的關(guān)節(jié)功能也能得到更好的恢復(fù)。目前，通過靜脈或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的療效和安全性均得到肯定，但其止血效果和應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)均與給藥劑量成正比，故如何取得最佳的止血效果且不增加患者術(shù)后血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生可能，尚需更多的臨床試驗(yàn)予以探索和論證。目前雖尚未有統(tǒng)一的最佳用藥劑量和給藥方案，但可以明確的是，通過適當(dāng)?shù)靥岣呓o藥劑量，并且采取多次給藥或聯(lián)合應(yīng)用多種給藥途徑的方法可以安全有效地提高氨甲環(huán)酸的止血效果。

1 胡旭棟，裴福興，沈彬，等．不同劑量氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期失血量的有效性[J]．中國矯形外科雜志，2014，22(21):1943～1946．

2 Maniar RN，Kumar G，Singhi T，et al．Most effective regimen of tranexamic acid in knee arthroplasty: a prospective randomized controlled study in 240 patients[J]．Clinical Orthopaedics and Related Research，2012，470(9):2605～2612．

3 Chareancholvanich K，Siriwattanasakul P，Narkbunnam R，et al．Temporary clamping of drain combined with tranexamic acid reduce blood loss after total knee arthroplasty:a prospective randomized controlled trial [J]．BMC musculoskeletal disorders，2012，13(1):124．

4 王紹錢，鄭曙翹．關(guān)節(jié)腔注射氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的影響[J]．安徽醫(yī)學(xué)，2014，3(4):430～433．

5 汪錫龍，尚希福，賀瑞，等．關(guān)節(jié)內(nèi)注射氨甲環(huán)酸聯(lián)合引流管夾閉3小時(shí)方案減少初次單膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍術(shù)期失血的有效性及安全性研究 [J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(6):657～660，664．

6 閔令田，翁文杰，邱勇，等．關(guān)節(jié)腔內(nèi)灌注氨甲環(huán)酸降低全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)出血的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[J]．中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版)，2014，8(4):482～486．

7 Huang Z，Ma J，Shen B，et al．Combination of intravenous and topical application of tranexamic acid in primary total knee arthroplasty:a prospective randomized controlled trial[J]．The Journal of arthroplasty，2014，29(12):2342～2346．

8 Ma J，Huang Z，Shen B，et al．Blood management of staged bilateral total knee arthroplasty in a single hospitalization period[J]．Journal of orthopaedic surgery and research，2014，9(1):116．

9 卿忠，王志遠(yuǎn)，馬建兵，等．小劑量氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換失血量的影響[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20(32): 5～7．

10 張曉強(qiáng)，高菲菲，段小波．單側(cè)全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)中局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸效果觀察 [J]．山東醫(yī)藥，2014，54(39):77～78．

11 何云，吾湖孜吾拉木，曹力．氨甲環(huán)酸對(duì)減少初次行雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期失血的安全性及有效性研究[J]．新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，37 (11):1425～1430．

12 李陽，張衛(wèi)國，李洪敬．全膝關(guān)節(jié)置換關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用氨甲環(huán)酸的臨床對(duì)比研究 [J]．醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2013，34(9):27～30．

13 Na JI，Choi SY，Yang SH，et al．Effect of tranexamic acid on melasma:a clinical trial with histological evaluation[J]．Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology，2013，27(8):1035～1039．

14 趙磊，尚希福，趙其純，等．隱性失血對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后功能恢復(fù)的影響 [J]．安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49(5):682～684．15 劉江俊，劉忠強(qiáng)，田少奇，等．氨甲環(huán)酸對(duì)減少單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血的療效觀察[J]．中國矯形外科雜志，2014，22(23):2144～2148．

16 謝士成，隋金頗，張玉革，等．關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用氨甲環(huán)酸對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后失血量的影響[J]．中國矯形外科雜志，2014，22(20):1847～1850．

17 陳曉濤,謝守寧,王凱．人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用氨甲環(huán)酸的療效研究[J]．中國修復(fù)重建外科雜志, 2014,28(11):1338～1241．

Progress of efficacy and safety study of tranexamic acid in total knee arthroplasty

The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230001,Anhui MENG Tao,SHANG Xi-fu

The patients who were undergoing total knee arthroplasty often need a blood transfusion due to a large number of overt or hidden blood loss during the perioperative period,it not only will increase the economic burden and the incidence of complications associated with blood transfusion,but also affect the postoperative condition and the recovery of limb function.In recent years,tranexamic acid as a kind of synthetic antifibrinolytic agent has been used to control the blood loss during the perioperative period.However,the best treatment prescription has not been unified,and the incidence of thrombosis or other complications associated with tranexamic acid is not clear.In this article,we summarized the relevant reports to review the mechanism,methods,dosage,efficacy and safety of the application of tranexamic acid in total knee arthroplasty.

Tranexamic acid；Total knee arthroplasty；Blood loss

R687．4

A

1671-8054（2015）06-0027-03

/（編審：郭 毅）

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院骨二科 合肥 230001

尚希福，男,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師

2015-09-12收稿，2015-10-23修回