抗腫瘤藥物醫(yī)囑審核方法分析與探討

李偉，唐

滟（湘潭市中心醫(yī)院，湖南411000）

抗腫瘤藥物醫(yī)囑審核方法分析與探討

李偉，唐

滟（湘潭市中心醫(yī)院，湖南411000）

惡性腫瘤病死率高，對(duì)人類危害嚴(yán)重，因此抗腫瘤藥的合理使用顯得至關(guān)重要。文章結(jié)合該院對(duì)抗腫瘤藥物處方劑量、溶媒、用藥順序、用藥方法、特殊用法、聯(lián)合使用的合理性以及超說明書用法情況等進(jìn)行多方面審核和分析，探討臨床使用抗腫瘤藥物的安全、有效審核方法。通過對(duì)上述情況的審核，在一定程度上保證了抗腫瘤藥物的用藥安全和療效。該院抗腫瘤藥物處方劑量、溶媒、用藥順序等基本符合規(guī)定。

抗腫瘤藥；藥用制劑；藥劑師；醫(yī)學(xué)審核

惡性腫瘤對(duì)人類生命健康所造成的嚴(yán)重危害眾所周知，最新文獻(xiàn)表明，腫瘤病死率已升至全球第二，僅次于心腦血管類疾病。我國(guó)腫瘤的患病率以每年200萬(wàn)人的速率增長(zhǎng)，抗腫瘤藥物在臨床上已成為一種常用藥。由于抗腫瘤藥物存在一定毒性，因此，臨床醫(yī)生如何合理使用抗腫瘤藥物已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)合理用藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)。根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第二十九條的相關(guān)規(guī)定，腸外營(yíng)養(yǎng)液、危害藥品靜脈用藥應(yīng)實(shí)行集中調(diào)配供應(yīng)，集中調(diào)配的核心是醫(yī)囑審核，越來越多的藥師參與到對(duì)抗腫瘤醫(yī)囑的審核和監(jiān)控中[1]。

抗腫瘤藥物醫(yī)囑的審核除“四查十對(duì)”外，還要考慮其用藥順序、特殊用法等情況。因此，對(duì)抗腫瘤藥物醫(yī)囑的審核對(duì)審方藥師的專業(yè)知識(shí)要求更高、更全面[2]。本院藥師從抗腫瘤藥物配置處方劑量、溶媒品種、溶媒用量及是否超說明書使用等方面進(jìn)行審核，以期為臨床合理使用抗腫瘤藥物提供參考。

1 藥物劑量的審核

抗腫瘤藥物的給藥劑量過大容易造成不良反應(yīng)，過小又可能影響其臨床療效，藥師應(yīng)根據(jù)每種抗腫瘤藥物的說明書，結(jié)合人體表面積或體質(zhì)量計(jì)算用藥的劑量范圍。如使用蒽環(huán)類抗腫瘤藥物多柔比星時(shí)存在個(gè)體差異，較低劑量即可引起嚴(yán)重心臟毒性。一般主張間斷給藥，單藥50～60 mg/m2，每3～4周1次，連用3 d，停用2～3周后重復(fù)，聯(lián)合用藥為40 mg/m2，每3周1次；也有人給予20～30mg/m2，每周1次，靜脈注射。目前認(rèn)為其總劑量按體質(zhì)量面積計(jì)算不宜超過400mg/m2，以免引起心臟毒性。

2 溶媒適宜性的審核

2.1 溶媒品種選擇的適宜性溶媒的選擇對(duì)于抗腫瘤藥物至關(guān)重要，關(guān)系到藥物的穩(wěn)定性[3]。審方藥師應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的要求進(jìn)行審核，如奧沙利鉑必須選擇5％葡萄糖注射液，如錯(cuò)誤選用了含電解質(zhì)的溶媒，會(huì)產(chǎn)生大量白色的絮狀沉淀；多柔比星脂質(zhì)體除5％葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可使本品產(chǎn)生沉淀；足葉乙甙在葡萄糖注射液中不穩(wěn)定；替尼泊苷用5％葡萄糖注射液稀釋后易產(chǎn)生沉淀。

2.2 溶媒量的適宜性溶媒量過大，使某些藥物的輸注時(shí)間延長(zhǎng)、藥物分解而增加了藥物的毒性反應(yīng)，如吉西他濱的半衰期很短，體內(nèi)清除率大，需要短時(shí)輸注，滴注時(shí)間以30 min為宜。若滴注時(shí)間超過30 min，不良反應(yīng)會(huì)隨滴注時(shí)間的延長(zhǎng)而上升。因此，溶媒量不宜過大，最佳的溶媒為0.9％氯化鈉注射液，用量為100 mL，不得超過250 mL；溶媒量過少，易導(dǎo)致藥物濃度過高，增加其刺激性，極易導(dǎo)致患者發(fā)生靜脈炎，如艾迪注射液，其主要成分為斑蝥素，外周靜脈給藥時(shí)對(duì)注射部位靜脈有一定刺激，根據(jù)說明書要求藥物的溶媒量為500mL[4]。

2.3 同一藥品不同劑型溶媒適宜性的審核藥品的不同劑型在溶媒及溶媒量的要求上往往有差異，如紫杉醇注射液，可用0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液或5％葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，最后稀釋濃度為0.3～1.2 mg/mL，而紫杉醇脂質(zhì)體只能用5％葡萄糖注射液250～500 mL溶解和稀釋。

3 給藥順序合理性的審核

3.1 序貫給藥適宜性的審核在臨床治療中，抗腫瘤藥物聯(lián)合治療用藥方案是常見的?；煼桨钢?種以上不同種類的抗腫瘤藥物，哪種先用至關(guān)重要。對(duì)于抗腫瘤藥物的使用，增殖動(dòng)力學(xué)是使用藥物的主要指導(dǎo)依據(jù)。在審核抗腫瘤藥物的使用過程中，必須明確藥物應(yīng)用的先后順序[5-6]。如多柔比星-紫杉醇，紫杉醇能破壞腫瘤細(xì)胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對(duì)細(xì)胞M期和S期作用最強(qiáng)，二者聯(lián)用時(shí)宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期的腫瘤細(xì)胞，而S期還會(huì)有腫瘤細(xì)胞分裂出來。再者，紫杉醇會(huì)減少阿霉素清除率，增加多柔比星致心臟毒性和黏膜炎的發(fā)生率。常用序貫給藥方案見表1。

3.2 藥物刺激性給藥順序的適宜性審核因抗腫瘤藥物對(duì)組織有不同的刺激性，一般來說，不能肌內(nèi)、皮下注射的抗腫瘤藥物在臨床使用中要引起重視。根據(jù)滲漏后藥物對(duì)組織的損傷程度，可將化療藥物分為3類，發(fā)皰性、刺激性、非發(fā)皰性[7]。在審核處方時(shí)，藥師首先要明確發(fā)皰性藥物和非發(fā)皰性藥物。根據(jù)外滲后組織受損程度，化療藥物在使用過程中應(yīng)首先應(yīng)用非發(fā)皰性藥物，如環(huán)磷酰胺、塞替派等。如果化療藥物均為發(fā)皰性藥物，如ADM、表柔比星等，應(yīng)先注入稀釋濃度較低的一組，兩組抗腫瘤藥物使用過程中，應(yīng)使用生理鹽水沖管。

表1 常用序貫給藥方案

4 給藥途徑適宜性的審核

目前臨床常用抗腫瘤藥物的給藥途徑有：靜脈滴注，動(dòng)脈注射、肌內(nèi)注射，口服，腔內(nèi)注射5種途徑，最常用途徑為靜脈注射。靜脈化療給藥的方法取決于藥物對(duì)血管的損傷作用及細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)原理，有靜脈推注、靜脈沖入、靜脈滴注3種。靜脈推注法用于一般刺激性藥物；靜脈沖入用于強(qiáng)刺激性藥物時(shí)，如ADM、氮芥（HN2）、MMC、VCR；靜脈滴注適用于抗代謝類藥物，如5-Fu、MTX、CA等需將藥物稀釋后加入液體中靜脈滴注，以此維持血液中的有效藥物濃度。通過干擾體內(nèi)正常代謝，阻斷DNA合成，以達(dá)到更高療效。對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間滴注藥物與晚期癌癥患者等靜脈穿刺極為困難者，可采用留置針的方法，或通過鎖骨下靜脈穿刺插管給藥[8]。一般維持4～8 h或按醫(yī)囑準(zhǔn)確掌握滴注速度?？刹捎靡韵鹿接?jì)算滴數(shù)：每分鐘滴數(shù)=每小時(shí)滴注毫升數(shù)×15（滴/毫升）/60 min。

5 藥品超說明書適宜性的審核

隨著臨床醫(yī)學(xué)在探索中不斷前進(jìn)，必然導(dǎo)致在藥物使用中不斷有新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)積累，但由于目前藥品說明書更新慢，僅代表一般的常規(guī)學(xué)術(shù)狀態(tài)，不可能達(dá)到學(xué)術(shù)前沿水平；某些說明書內(nèi)容不準(zhǔn)確、不全面，缺乏充分的指導(dǎo)信息；同一品種規(guī)格不同廠家說明書不統(tǒng)一。抗腫瘤藥物的超說明書使用現(xiàn)象尤為突出，如奧沙利鉑用于經(jīng)氟尿嘧啶治療失敗后的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移患者，而在胃癌臨床實(shí)踐指南中氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑已成為晚期胃癌的一線化療方案，紫杉醇聯(lián)合鉑劑也成為晚期胃癌的一線治療方案[9]。因此，藥師在進(jìn)行審核的過程中必須小心謹(jǐn)慎，在掌握與醫(yī)生相同的藥物知識(shí)的同時(shí)，還應(yīng)該掌握某些藥物的適應(yīng)范圍以及有無(wú)取代藥物，明確用藥的目的不是對(duì)患者進(jìn)行試驗(yàn)，而要有充足的理論依據(jù)，而且患者要具有相應(yīng)的知情權(quán)。

6 給藥時(shí)間的適宜性

腫瘤時(shí)辰化療是根據(jù)機(jī)體自身節(jié)律和腫瘤組織細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，選擇最佳給藥時(shí)機(jī)，在藥物毒性最小、耐受性最佳時(shí)進(jìn)行化療，可加大劑量，從而達(dá)到最大抗腫瘤效果，達(dá)到改善患者生存質(zhì)量的目的[10]。如氟尿嘧啶，在個(gè)體間以及不同時(shí)間段都具有較大的濃度波動(dòng)，使用不恒定的速度持續(xù)灌注，將其流速的峰值設(shè)定在4：00，則耐受高劑量，從而毒性較低。氟尿嘧啶節(jié)律性主要是因?yàn)槠浯x限速酶：二氫嘧啶脫氫酶（DPD）活性的晝夜規(guī)律而起決定性作用。鉑類時(shí)辰節(jié)律性主要是由于其主要的解毒劑還原型谷胱甘肽（GSH）的節(jié)律性所致，其晝夜分泌有1～5倍的差異，高峰期位于下午，目前的給藥方法為從10：00～12：00至22：00連續(xù)給藥，在16：00達(dá)峰。時(shí)辰化療可以減輕化療藥物的毒性反應(yīng)，保持標(biāo)準(zhǔn)的化療效果，提高患者生存質(zhì)量，還可以在毒性最低時(shí)間相應(yīng)提高藥物的使用劑量，提高療效，從而提高患者生存率。

綜上所述，抗腫瘤藥物是目前使用頻率較高的藥物之一。由于其本身的特殊性，如使用不當(dāng)，不但影響患者的治療效果，而且具有較強(qiáng)的不良反應(yīng)。因此，抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用以及藥師的審核則顯得尤為重要。藥師如果要把好抗腫瘤藥物第一道關(guān)口，則需要對(duì)藥物有深入的了解，包括對(duì)藥物的功效、適應(yīng)證、毒性反應(yīng)、給藥途徑、推薦劑量、給藥時(shí)間以及藥物之間的相互作用等。在充分了解每種抗腫瘤藥物的特點(diǎn)后，協(xié)助醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行救治則更加順利。藥師還應(yīng)隨時(shí)關(guān)注藥物界合理用藥的動(dòng)態(tài)，不斷學(xué)習(xí)和更新，并結(jié)合工作經(jīng)驗(yàn)不斷總結(jié)，才能夠保證抗腫瘤藥物在臨床上的合理應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.065

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2014-07-23

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李偉（1972-），女，廣東茂名人，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)相關(guān)工作；E-mail：zhaocayaya@126.com。