群體藥動學及其應用研究進展

蘇漢中，張善堂，陳衛(wèi)東，唐麗琴，童　彤，邱　蕾

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽 合肥　230012；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230001)

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◇綜述◇

群體藥動學及其應用研究進展

蘇漢中1,2，張善堂2，陳衛(wèi)東1，唐麗琴2，童彤2，邱蕾1,2

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽 合肥230012；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要:概述了群體藥動學的研究方法，著重介紹了群體藥動學的原理、步驟及應用。近年來群體藥動學應用范圍不斷拓寬，極大地推進了個體化用藥的發(fā)展，已成為臨床藥代動力學研究的重要手段。

關鍵詞:群體藥動學；NONMEM法；研究進展

群體藥動學(population pharmacokinetics，PPK)以群體為對象，分析同一群體的所有數(shù)據(jù)，將傳統(tǒng)藥動學理論和統(tǒng)計學模型相結合，以群體動力學參數(shù)的群體均值和方差研究不同的變異。傳統(tǒng)藥動學以個體為研究對象，需掌握個體的用藥詳細數(shù)據(jù)，要求嚴格按取樣時間頻繁取血，在臨床實際工作中開展存在著一定難度。與傳統(tǒng)藥動學相比，群體藥動學中收集的個體患者的相關藥動學信息代表的是整個用藥群體，患者的數(shù)據(jù)比健康志愿者的更具臨床意義，且單個患者的取血樣點少，更易在臨床實際工作中開展。另外，群體藥動學可通過考察人口統(tǒng)計學、病理生理學及合并用藥等因素來解釋變異，可為個體化用藥提供重要參考。近年來群體藥動學得到了迅速發(fā)展，在新藥研究、治療藥物監(jiān)測與個體化用藥方面發(fā)揮著越來越重要的作用。

1群體藥動學方法學研究進展

群體藥動學研究的是臨床上接受相關藥物治療的患者群體中血藥濃度的變異性，研究藥物在體內過程的群體規(guī)律。利用患者群體的零散血藥濃度數(shù)據(jù)，計算群體藥動學參數(shù)值，再對患者制定給藥方案，從而指導個體化用藥。如大多數(shù)由腎臟代謝的藥物，在用藥劑量相同的情況下，腎功能衰竭患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度要比腎功能正常的患者的顯著增高。群體藥動學所做的就是試圖鑒別這些導致劑量-濃度關系發(fā)生改變的病理、生理因素以及改變的程度，并將這些改變與病例生理因素聯(lián)系起來，得到最佳模型，以此來修正用藥劑量或制定用藥方案。

1.1群體藥動學主要研究方法目前，群體藥動學的研究方法主要有：單純集聚法(naive pooled data approach,NPD)、傳統(tǒng)二步法(traditional standard two stage method,STS)、迭代二步法(iterative two stage method,ITS)、吉布斯取樣法(Gibbs sampler,GS)、非參數(shù)期望極大值法(nonparametric expectation maximization algorithm, NPEM)以及非線性混合效應模型法(nonlinear mixed effect model method, NONMEM)。

1.1.1單純集聚法單純集聚法將所有藥時數(shù)據(jù)集中取平均值，再采用非線性最小二乘法進行擬合。因此，所得到的藥動學參數(shù)不能體現(xiàn)個體間的差異，對參數(shù)的估計較為粗略，因此其臨床使用價值不大。

1.1.2傳統(tǒng)二步法傳統(tǒng)二步法分為兩步，第一步利用得到的藥時數(shù)據(jù)計算單個個體的藥動學參數(shù)，第二步再計算出各參數(shù)的平均值和標準差，并以此作為其他病人用藥的依據(jù)。此法需要對受試者進行密集采樣，因此也難以在臨床實際工作中開展。

1.1.3迭代二步法迭代二步法是根據(jù)上述兩種方法獲得的或者根據(jù)文獻報道的群體藥動學參數(shù)建立群體預模型。然后將這些近似的參數(shù)作為所有患者個體化參數(shù)貝葉斯法(Bayesian)估定值，以新的個體參數(shù)重新計算得到的群體參數(shù)作為新的近似群體值，再經(jīng)Bayesian法估定步驟以得到更準確的個體參數(shù)，如此重復直至新老近似值的差值為零[1]。

1.1.4吉布斯取樣法此法可用于較廣范圍的復雜模型，不需要計算出確切的或近似的參數(shù)估定值，而是通過吉布斯取樣的計算方法對藥動學參數(shù)給出一系列模擬值，將這些值重新組成每一參數(shù)的概率，并通過簡化求出確切的參數(shù)或該參數(shù)的值域。

1.1.5非參數(shù)期望極大值法非參數(shù)期望極大值法適用于多種概率分布，將藥動學參數(shù)看成參數(shù)值在一定范圍內的群體集聚，以確定群體參數(shù)估算值的概率分布和概率密度。

1.1.6非線性混合效應模型法NONMEM法由Sheiner于20世紀70年代正式提出，是群體藥動學與合適的數(shù)學/統(tǒng)計方法結合，運用非線性混合效應模型，估算群體藥動學參數(shù)。因為NONMEM法是目前群體藥動學最常用的方法，所以將在下面詳細介紹。

1.2非線性混合效應模型法NONMEM的主要步驟包括試驗設計、數(shù)據(jù)采集、模型建立分析和模型驗證。

1.2.1試驗設計試驗設計應遵行“藥品臨床試驗管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)”和“藥品非臨床研究質量管理規(guī)范(good laboratory practice,GLP)”。在進行群體藥動學研究之前應明確研究目標，了解模型的定性方面以及初步的藥代動力學信息，如藥物的主要清除途徑等。研究應建立起一個靈敏、專一的血藥濃度檢測方法。

1.2.2數(shù)據(jù)采集應可能地收集每個患者的用藥相關數(shù)據(jù)和相關信息。用藥相關數(shù)據(jù)應包括用藥方案、劑量、給藥途徑、采樣時間、合并用藥信息等，這是建模的基礎?；颊呦嚓P信息主要是人口統(tǒng)計學信息，包括性別、年齡、體重、身高等；以及病理生理數(shù)據(jù)，包括臨床檢驗結果、重要臟器功能等。

1.2.3模型建立與分析對于收集到的數(shù)據(jù)的處理主要包括數(shù)據(jù)集合和編輯、處理缺失數(shù)據(jù)和異常值以及利用計算機軟件進行數(shù)據(jù)管理。非線性混合效應模型由藥動學模型、固定效應模型和隨機效應模型組成。

首先應建立初始藥動學模型，此處與傳統(tǒng)藥動學基本一致，可根據(jù)實際情況選用。常用的藥動學模型有房室模型(一室、二室或三室等)和米曼模型(Michaelis-Menten Model)。也可通過查閱歷史文獻選擇已報道的藥動學模型[2]；或進行密集采樣，用傳統(tǒng)藥動學方法擬合模型[3]；也可對常見模型進行驗證，根據(jù)目標函數(shù)值(objective function value,OFV)的大小選擇最佳模型[4]。

固定效應模型考察的是固定效應對藥動學參數(shù)的影響。常用的方法為POSTHOC與有序遞加法以及向前包容法(forward inclusion)/向后遞減法(backward elimination)。

(1)有序遞加法:首先建立不包含任何固定效應參數(shù)的最簡模型，利用NONMEM程序的POSTHOC選項運用Bayesian原理得出藥動學參數(shù)，將考察的固定效應對各參數(shù)作散點圖，然后根據(jù)最小準則(Akaike information criterion)來選擇固定效應加入到基礎模型中，通過假設檢驗建立最終回歸模型[5]。芮建中等[6]采用此法優(yōu)化苯妥英個體給藥方案，并認為利用大樣本的群體數(shù)據(jù)，NONMEM-POSTHOC法能在復雜的混合效應模型中快速搜尋到理想的群體和個體藥動學參數(shù)，僅一點反饋就可獲得較滿意的優(yōu)化參數(shù)。

(2)向前包容法/向后遞減法：更多見于文獻資料中。向前包容值以ΔOFV大小為標準，在最簡模型基礎上加入有顯著意義的固定效應參數(shù)，得出全量回歸模型；然后再向后遞減，逐一將其中一固定效應設為0，再通過ΔOFV排除無顯著意義的固定效應，得出最終回歸模型[7-8]。

隨機效應模型包括個體間變異(inter-individual variation)和個體內變異(intra-individual variation，也稱殘差變異)。藥動學參數(shù)的個體間變異可依據(jù)情況采用指數(shù)隨機效應、邏輯比例的附加隨機效應或者Box-Cox轉換隨機效應進行評估[9]。個體間變異和殘差變異可選擇加法、比例、指數(shù)及混合模型來描述。

1.2.4模型驗證模型驗證的目的在于評價建立的群體模型是否可以很好地描述驗證數(shù)據(jù)組。模型驗證的方法可分為外部驗證法和內部驗證法。目前關于最適合群體藥動學模型的驗證方法還沒有達成共識，通常驗證方法的選擇取決于分析的目標。外部驗證指使用未用于建模的數(shù)據(jù)組來驗證模型，這是最嚴格的方法[10]。內部驗證包括數(shù)據(jù)分割法和重新取樣法(交叉驗證法、刀切法和自舉法)。

(1)數(shù)據(jù)分割法：從數(shù)據(jù)中隨機抽取一部分數(shù)據(jù)作為建模數(shù)據(jù)(通常為總數(shù)據(jù)的三分之二)，剩余數(shù)據(jù)作為驗證組。在通過驗證后，應把兩部分數(shù)據(jù)綜合后建立最終模型[11]。

(2)交叉驗證法：將原數(shù)據(jù)庫作為總體擬合獲得藥動學參數(shù)，隨后將數(shù)據(jù)等分，每次使用其中部分進行擬合，將所得的藥動學參數(shù)與原數(shù)據(jù)庫的進行比較[12]。

(3)刀切法：從建模組數(shù)據(jù)中每次剔除一個樣本，建立一個新的數(shù)據(jù)文件，在用已建模型計算，比較剔除前后結果的差異，重復進行[11，13]。

(4)自舉法：其基本過程是從原始數(shù)據(jù)中重新采樣，產(chǎn)生新的自舉樣本，重復多次，用統(tǒng)計軟件計算各參數(shù)。由于倫理學或條件限制導致樣本量有限的情況下，特別適合運用自舉法[5，14]。

2群體藥動學的臨床應用

2.1指導個體化用藥個體化用藥就是根據(jù)病人特點，因人而異制定給藥方案，從而提高療效、降低藥物毒副作用。NONMEM法考慮了固定效應及隨機效應等各種因素，尤其適用于實現(xiàn)個體化用藥。較常采用的方法是先通過NONMEM法計算出群體藥動學參數(shù)，再結合Bayesian反饋法估算出個體藥動學參數(shù)，設計個體化給藥方案。NONMEM-POSTHOC法，具有群體數(shù)據(jù)的擴充性、混合效應模型的復雜性和可變性、以及較廣泛的實用性[6]。目前群體藥動學的研究范圍不斷拓寬，主要包括免疫抑制劑、抗癲癇藥物、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、心血管系統(tǒng)藥物以及呼吸系統(tǒng)藥物等。在對同一藥物進行群體藥動學分析時，由于數(shù)據(jù)提供的信息不同，研究可能會采用不同的模型類型，對固定效應的選擇結果也可能有所不同[15-16]。

2.1.1免疫抑制劑免疫抑制劑能夠抑制與免疫反應有關的細胞的增殖和功能，從而降低抗體免疫反應。此類藥物治療窗范圍狹窄，個體差異大，近年來運用群體藥動學方法進行臨床藥物監(jiān)測及指導用藥方案已成為主流。Woillard[4]等收集了73例腎移植患者資料，選用一級吸收的二房室模型，運用NONMEM法建立模型，發(fā)現(xiàn)運用該模型和藥后0、1、3 h的他克莫司血藥濃度測定，可準確估算他克莫司藥時曲線，用于臨床實際工作。Wilhelm AJ等人對造血干細胞移植患者的環(huán)孢素用藥情況進行了群體藥動學研究，回顧性調查了20例進行了HSCT的患者資料，采用了一級吸收的二房室模型，用NONMEM程序估算藥動學參數(shù)，結果發(fā)現(xiàn)清除率、中央室表觀分布容積和生物利用度對藥動學參數(shù)有顯著影響。所建立的方法可輕易準確地運用于臨床[17]。

2.1.2抗癲癇藥物國內外對抗癲癇藥物的群體藥動學研究已有一段時間，研究的藥物主要有苯妥英、卡馬西平、丙戊酸等。王化明等[18]在對丙戊酸的群體藥動學研究中，回顧性收集111例癲癇患者數(shù)據(jù)資料，隨機分為建模組和驗證組，運用NONMEM法建立PPK模型。最終模型包含了日用藥劑量(DDO)及CYP2A6基因型，最終模型精度良好，作者認為用于臨床實踐還應擴大樣本量、多中心的實驗研究。陸姝等[19]運用NONMEM法對服用卡馬西平的癲癇患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)年齡、每日服藥劑量及體質量對清除率有顯著影響，建立模型。所建模型預測性能良好，可用于患者用藥劑量調整，優(yōu)化臨床個體化給藥方案。

2.1.3抗菌藥物隨著醫(yī)學技術和醫(yī)療水平的不斷提高，可供臨床選用的抗菌藥物越來越多，隨之而來的抗菌藥物不合理使用情況也日趨嚴重。對此類藥物進行群體藥動學研究，可促進合理應用抗菌藥物。Inciardi等[20]對慶大霉素進行了群體藥動學研究，共收集28例血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤患者的數(shù)據(jù)，采用非參數(shù)法進行分析，研究了兩類患者的清除率及表觀分布容積的結合和邊界概率分布。非參數(shù)法也可較方便地運用臨床稀疏數(shù)據(jù)估算群體藥動學參數(shù)。夏東亞等[21]對肌注妥布霉素的患者進行群體藥動學研究，采用迭代二步法估算妥布霉素的群體藥動學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)表觀分布容積與體重呈正相關，清除率與肌酐清除率呈正相關，且當年齡大于50歲時，清除率下降。

2.1.4抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物在體內代謝往往個體差異較大，且藥物濃度與療效和不良反應密切關聯(lián)，因此對這類藥物進行PPK研究，實現(xiàn)個體化用藥十分必要[22]。Géraldine等對使用卡巴他賽的晚期實體瘤患者進行群體藥動學研究，發(fā)現(xiàn)清除率與體表面積以及腫瘤類型存在顯著相關性[8]。張國偉等[23]以接受多西他賽靜脈滴注的腫瘤患者為研究對象，運用NONMEM程序進行群體藥動學數(shù)據(jù)分析，自舉法重復抽樣進行模型內部驗證，結果認為患者體表面積、白蛋白和肝功能對清除率有顯著影響。

2.1.5心血管系統(tǒng)藥物心腦血管疾病是常見的兩種嚴重疾病，心血管藥物的研究一直受到很大的重視，發(fā)展很快，臨床應用藥物眾多。陳榮等[24]應用NONMEM軟件計算口服地高辛的老年心衰患者的群體藥動學參數(shù)值，建立了基本模型和最終模型，并運用內部驗證法進行驗證。最終結果表明性別、間接膽紅素、單位給藥劑量及血清肌酐值影響清除率，體質量、總劑量及間接膽紅素影響分布容積。Huang 等[25]對中國健康男性成年志愿者進行氨氯地平的群體藥動學研究，選擇一級吸收二房室模型，運用NONMEM法建立最終全量模型，模型的個體內差異比之前文獻報道的模型低，原因可能是研究的對象是健康的志愿者。

2.1.6呼吸系統(tǒng)藥物劉晶等[26]用NONMEM軟件對18名中國健康男性志愿者單劑量口服不同劑型鹽酸氨溴索60 mg后的群體藥動學行為進行研究，未發(fā)現(xiàn)有顯著影響的協(xié)變量，采用自舉法進行驗證，模型基本穩(wěn)定。因受試對象的原因，此模型的應用范圍還有待進一步評價。Blake等[27]對使用丙酸氟替卡松的幼兒進行群體藥動學研究，并對比了運用吸藥輔助器和面具兩種不同給藥方式進行了對比，結果發(fā)現(xiàn)兩種儀器的生物利用度存在顯著差異。

2.1.7其他群體藥動學的研究領域近年來得到極大拓寬，還包括對抗病毒、瘧疾、真菌的抗感染藥物、治療精神病類藥物以及減肥藥物等等。群體藥動學的研究可為其臨床藥物監(jiān)測、個體化用藥提供重要的理論依據(jù)。

2.2生物利用度研究在藥動學模型中加入生物利用度(F)參數(shù)，利用NONMEM法估算藥物在患者體內的生物利用度F值及其個體化差異。NONMEM法與經(jīng)典方法具有良好的一致性，可以為藥物生物利用度評價提供新的更加簡捷和方便的數(shù)據(jù)分析途徑，能為全面、綜合地評價兩種制劑的生物等效性提供更多的信息[28]。

2.3新藥研發(fā)在新藥研發(fā)過程中，運用群體藥動學可幫助闡明藥物輸入模式、患者特征和藥物代謝之間的定量關系。NONMEM法尤其適用于某些適應性研究設計，例如劑量范圍研究。在新藥的Ⅲ臨床試驗中運用群體藥動學研究，可提高藥物的有效性和安全性，對特殊群體(如老年群體)來說也可獲得更多的信息。NONMEM法在新藥上市后研究(Ⅳ期臨床試驗)時也可發(fā)揮作用。

3總結

群體藥動學研究方法具有傳統(tǒng)藥動學研究方法所不具備的優(yōu)勢，能夠更好地考察各種因素來解釋變異，可為個體化用藥提供重要參考。目前，NONMEM法已成為群體藥動學研究的主要研究方法。隨著個體化用藥治療在我國的快速發(fā)展，近年來群體藥動學的應用范圍也越來越廣，目前已成為臨床藥代動力學研究的重要手段。

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Review on population pharmacokinetics and its application

SU Han-zhong1,2,ZHANG Shan-tang2,CHEN Wei-dong1,et al

(1.AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230012,China;2.AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,China)

Abstract:In the article,the theory,steps and application of population pharmacokinetics was reviewed.The application range of population pharmacokinetics was expanded in recent years,which promoted the development of personalized medicine.Population pharmacokinetics had already become an important method of clinical pharmacokinetics research.

Key words:population pharmacokinetics;NONMEM;research progress

(收稿日期：2014-07-09，修回日期：2014-09-11)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.001

通信作者：張善堂，男，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學，E-mail:zhangshantang@163.com

作者簡介：蘇漢中，男，碩士研究生