血管性認(rèn)知功能障礙治療研究進(jìn)展

陳宗勝，孫中武

(1.安徽省銅陵市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 銅陵 244000;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥 230022)

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)，是 Hachinski和 Bowler等 1993 年提出的概念，是認(rèn)知功能障礙的一個特定類型，由腦血管疾病危險因素和/或血管性腦損害所導(dǎo)致的，從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一大類綜合征［1］。其臨床常分為三個亞型:非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(V-CIND)、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆(AD-CVD)，其中V-CIND是VCI最常見的亞型，是從認(rèn)知功能正常到VaD的過渡階段［2］。多項(xiàng)流行病學(xué)及臨床研究證實(shí)，對血管病危險因素進(jìn)行干預(yù)，可改善V-CIND患者的認(rèn)知功能障礙并延緩其進(jìn)展為VaD［3］。目前臨床上針對VCI的治療方法很多，本文對國內(nèi)外VCI的治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 VCI的預(yù)防性治療 腦血管疾病的危險因素和腦血管疾病本身都是VCI的主要病因。因此，早期識別并控制腦血管疾病的危險因素(一級預(yù)防);對于已經(jīng)出現(xiàn)卒中或VCI的患者，進(jìn)行針對性干預(yù)(二級預(yù)防)以防止再次出現(xiàn)卒中及減慢VCI的進(jìn)展［4］。臨床用于VCI預(yù)防的藥物常見有:抗血小板藥物、他汀類調(diào)脂藥物、降壓藥物以及維生素及其復(fù)合物等。

1.1.1 抗血小板藥物 阿司匹林(aspirin)是目前在抗血小板治療中研究和應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，其機(jī)制為使血小板的環(huán)氧合酶乙?；?，減少血栓素A2的生成，對血栓素A2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用，對二磷酸腺苷或腎上腺素誘導(dǎo)的Ⅱ相聚集也有阻抑作用，并可抑制低濃度膠原、凝血酶和抗原—抗體復(fù)合物等所致的血小板聚集和釋放反應(yīng)及自發(fā)性聚集，從而減少血栓形成［5］。吳瑛［6］于2008年6月—2010年6月期間將入選的7 000例VaD患者隨機(jī)分為兩組，其中實(shí)驗(yàn)組和對照組各3 500例，采用簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)得分作為治療前后的療效評估。對照組給予神經(jīng)保護(hù)和控制血壓等常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上增加每晚飯后頓服腸溶阿司匹林片100 mg，持續(xù)3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個月后實(shí)驗(yàn)組較對照組MMSE得分有顯著差異，提示:阿司匹林能顯著改善VaD患者智能減退的癥狀。但有關(guān)其他抗血小板藥物如氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫等，對VCI的影響仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.1.2 他汀類調(diào)脂藥物 他汀類藥物具有降低血漿膽固醇水平;減少動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞，減少膽固醇堆積，增強(qiáng)斑塊纖維帽完整性;調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能;阻止β-淀粉樣蛋白形成和減少載脂蛋白E分泌而減少癡呆的發(fā)生［7］。李森等［8］采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法通過計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方、維普、CBM及PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2013年1月，查找有關(guān)他汀類藥物對血管性認(rèn)知功能障礙療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，并手工檢索進(jìn)行相關(guān)補(bǔ)充。按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，提取資料，采用Revrnan5軟件進(jìn)行Meta分析。通過檢索最終納入15個符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共計(jì)1 203例患者，其中他汀組616例，對照組587例，采用簡易智能量表(MMSE)及日常生活活動能力量表(ADL)對療效指標(biāo)進(jìn)行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀組的MMSE、ADL評分明顯高于對照組，提示:他汀類藥物可以改善血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，且安全性良好。

1.1.3 降壓藥物 流行病學(xué)研究證明了高血壓與VaD發(fā)生的相關(guān)性。Posner等［9］于1991—1996年間對紐約曼哈頓北部地區(qū)1 259例65歲以上的老人進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)731例(58.1%)高血壓患者患血管性癡呆的風(fēng)險是非高血壓患者的1.8倍，提示高血壓是VaD的獨(dú)立危險因素。Shah等［10］從PubMed，Ovid MEDLINE，EBSCO MEDLINE 及 Cochrane數(shù)據(jù)庫檢索自1996年1月—2009年8月期間英文發(fā)表的關(guān)于降壓藥與癡呆的相關(guān)文獻(xiàn)共536篇，最終篩查納入65篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)降壓藥物特別是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和利尿劑可以降低VaD發(fā)生風(fēng)險，同時可以延緩VaD發(fā)展。

1.1.4 維生素及其復(fù)合物 觀察性研究顯示抗氧化劑在VCI患者中起到保護(hù)作用，而維生素為臨床上常見的抗氧化劑。樊蘊(yùn)輝等［11］于2010年5月—2011年5月期間將173例腦血管病患者和90例健康體檢正常的，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為VaD組(86例)、非VaD組(87例)和正常組(90例)檢測3組血漿同型半胱氨酸(Hcy)、葉酸(FA)、維生素 B12(VitB12)濃度，并對3組受檢者進(jìn)行簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)VaD組患者Hcy濃度顯著高于非VaD組及正常組，F(xiàn)A、VitB12濃度與Hcy濃度負(fù)相關(guān);Hcy濃度與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)A、VitB12濃度與 MMSE評分呈正相關(guān)。提示:VaD高危人群應(yīng)定期檢測 Hcy濃度，推薦服用VitB12和FA可預(yù)防VaD的發(fā)生。Maxwell等［12］對加拿大老年健康研究中心注冊的65歲以上社區(qū)老年人進(jìn)行5年的前瞻性的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示維生素E、維生素C及多種維生素復(fù)合物等常見抗氧化劑可以降低VCI的發(fā)生率，但對VaD或者阿爾茨海默病的發(fā)生率無影響。

1.2 VCI的對癥治療

1.2.1 膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊作為臨床上VCI和VaD最常用的治療藥物，是目前研究最多的膽堿酯酶抑制劑。Petrella等［13］對13例輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊進(jìn)行雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究，于干預(yù)前、12周、24周采用功能磁共振研究他們大腦皮質(zhì)區(qū)活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多奈哌齊組在腹外側(cè)前額葉皮層及左側(cè)額下回功能磁共振信號較對照組顯著活躍，提示:多奈哌齊可能是通過促進(jìn)MCI患者皮質(zhì)區(qū)激活從而改善MCI病人的認(rèn)知功能。Malkova等［14］應(yīng)用另一種膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲A和圣克魯斯生物技術(shù)公司生產(chǎn)的信號通路調(diào)節(jié)劑(IDRA 21)對6只成年獼猴進(jìn)行4個延長時段 (10，30，60和90 s)觀看視頻的不匹配樣本實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石杉堿甲A和IDRA 21能顯著提高成年獼猴的記憶和模仿能力，提示:石杉堿甲A和IDRA 21具有提高成年獼猴的視覺重認(rèn)記憶功能。

1.2.2 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑

鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑，可其通過阻斷NMDA受體介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+超載，阻斷谷氨酸的產(chǎn)生，從而抑制興奮性氨基酸的毒性作用，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)元，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能。閆斌［15］對該院50例VaD患者隨機(jī)分為對照組和治療組，每組25例，2組基礎(chǔ)疾病按常規(guī)治療，對照組在常規(guī)治療上加服胞磷膽堿片，治療組在常規(guī)治療上加服鹽酸美金剛片，共12周。2組治療前后分別進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評分，結(jié)果顯示治療后鹽酸美金剛組MMSE、ADL評分明顯高于胞磷膽堿組，提示:鹽酸美金剛能有效改善患者智能及日常生活活動能力。

1.2.3 鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑主要為二氫吡啶類和二苯烷胺類，如尼莫地平和氟桂利嗪，其中尼莫地平具有良好的脂溶性，可通過血—腦屏障進(jìn)入腦組織中，能有效地阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制平滑肌收縮，解除腦血管痙攣，并且能選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管，增加腦血流量，從而保護(hù)腦組織、改善認(rèn)知水平。杜鵑等［16］選擇118例腦小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)患者，包括52 例腔隙灶腦梗死(LI)和66例白質(zhì)疏松(WML)患者。分別將LI和WML患者隨機(jī)分組為治療組(基礎(chǔ)治療加尼莫地平治療)和對照組(基礎(chǔ)治療)，進(jìn)行6個月治療。治療前后對所有患者采用蒙特利爾認(rèn)知評估量量表(MoCA)、簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評價，經(jīng)過6個月治療后，治療組MoCA、MMSE得分較對照組顯著升高，提示:尼莫地平治療可較好的改善SVD患者的執(zhí)行功能、視空間結(jié)構(gòu)能力和注意力。

2 非藥物治療

2.1 高壓氧治療 高壓氧療法(HOT)能增加血氧含量，提高血氧分壓，加大血氧彌散距離，提高抗氧自由基酶的活動，清除氧自由基，改善血液流變，改善微循環(huán)，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立及促進(jìn)神經(jīng)組織的恢復(fù)與再生，對VaD患者認(rèn)知能力和生活能力的改善有顯著療效［17］。張香菊等［18］對50例前交通動脈瘤術(shù)后患者進(jìn)行高壓氧治療，治療前后分別進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評估認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HOT后MMSE評分明顯升高、ADL評分明顯降低，提示:早期HOT可有效改善前交通動脈瘤患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

2.2 針刺治療 針刺療法以其獨(dú)特的理論體系及豐富的醫(yī)療實(shí)踐為本病的治療提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。史洪潤等［19］將62例VaD患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組31例，對照組予以常規(guī)藥物治療，治療組在以常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加井穴點(diǎn)刺，療程均為8周，治療前后2組分別進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后治療組認(rèn)知和行為能力評分改善明顯優(yōu)于對照組，提示:針刺井穴能改善VaD患者的認(rèn)知和社會行為能力。Teng等［20］將80例血管性癡呆癥患者按就診順序隨機(jī)分為3組，頭針組27例，體針組25例，對照組28例。頭針組給予針刺頭部穴區(qū)治療;體針組給予針刺軀體穴位治療;對照組給予口服都可喜治療，采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、巴氏指數(shù)(BI)評定各組治療前后的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后頭針組MMSE及BI評分較體針組及對照組比均顯著升高，提示:頭針為主治療血管性癡呆療效更顯著，能明顯改善MMSE及BI評分。

2.3 認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練 認(rèn)知功能康復(fù)(cognitive rehabilitation，CR)包括對患者認(rèn)知功能狀態(tài)的評估、認(rèn)知損害類型的識別鑒定、認(rèn)知功能康復(fù)目標(biāo)的設(shè)定、康復(fù)治療方法的選定等，其目標(biāo)是提高患者個體處理和解釋信息的能力，改善與每個患者的日常生活活動(activitics of daily living，ADL)相關(guān)聯(lián)的各種功能［21］。Martin 等［22］于 2007—2008 年間對 Cicerone等通過MEDLINE文獻(xiàn)庫檢索截止到1997年獲得的117篇和通過PubMed和Infotrieve文獻(xiàn)庫檢索自1998—2002年間獲得的87篇關(guān)于腦外傷及中風(fēng)后認(rèn)知康復(fù)療效研究的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查，參照最新標(biāo)準(zhǔn)篩選出97篇文獻(xiàn)進(jìn)行再次Meta分析，包括115個治療樣本和45個對照樣本，累計(jì)共2 014例患者腦損傷后接受認(rèn)知康復(fù)，870例入各種對照組。結(jié)果顯示治療后接受認(rèn)知康復(fù)的治療組腦損傷患者較對照組患者在注意力、記憶及視空間等方面有明顯改善。

2.4 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激術(shù)(rTMS)治療 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是在經(jīng)顱磁刺激(TMS)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的皮質(zhì)刺激方法，通過重復(fù)序列刺激來誘導(dǎo)局部腦組織產(chǎn)生電流，從而影響大腦皮質(zhì)的興奮性。陸強(qiáng)彬等［23］將61例輕中度血管性癡呆患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，兩組均予抗血小板等常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組加用rTMS，頻率3Hz，刺激強(qiáng)度為靜息態(tài)閾值的100%，治療前后2組分別進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、長谷川簡易智能修訂量表(HDS-R)以及日常生活活動能力量表(ADL)評分，治療4周后結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的三項(xiàng)量表評分均高于對照組，提示:rTMS治療血管性癡呆療效確切。

3 聯(lián)合治療

藥物與針刺和高壓氧等多種方法聯(lián)合治療VCI，是當(dāng)前VCI治療研究的一個重要方向。趙延紅［24］將該院收治的60例輕度功能障礙患者隨機(jī)均分為兩組:對照組給予尼莫地平治療;觀察組給予針灸結(jié)合尼莫地平聯(lián)合治療，療程均為8周。治療前后兩組分別進(jìn)行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)及事件相關(guān)電位(ERP)等結(jié)果比較。結(jié)果兩組患者的MMSE和MoCA在治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組療效明顯優(yōu)于對照組;兩組患者的ERP的潛伏期及波幅在治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組的療效優(yōu)于對照組。提示:針灸結(jié)合尼莫地平治療輕度認(rèn)知功能障礙療效優(yōu)于尼莫地平。散興忠等［25］選擇90例急性腦梗死認(rèn)知功能障礙患者隨機(jī)分為神經(jīng)節(jié)苷脂組、高壓氧組和治療組，每組30例。各組患者均經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，神經(jīng)節(jié)苷脂組、高壓氧組分別加用神經(jīng)節(jié)苷脂、高壓氧治療，治療組在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時加用神經(jīng)節(jié)苷脂和高壓氧治療。并于治療前后行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活活動能力量表(ADL)評分。結(jié)果治療組MMSE評分和ADL評分分別與另外兩組治療后比較有顯著性差異，治療組治療前后比較亦有顯著性差異。提示:高壓氧合并使用神經(jīng)節(jié)苷脂能明顯改善急性腦梗死患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量，且效果優(yōu)于單純神經(jīng)節(jié)苷脂藥物或者高壓氧治療，值得臨床推廣。

4 結(jié)語

VCI是國內(nèi)外新近提出的概念，是目前唯一可預(yù)防的癡呆類型。早期識別VCI，進(jìn)行認(rèn)知功能評估，控制血管危險因素并積極干預(yù)性治療，可以有效地預(yù)防和延緩VaD的發(fā)生和發(fā)展。由于藥物治療VCI的長期療效尚不確切以及藥物固有的毒副作用，目前眾多的研究傾向于采用非藥物方式干預(yù)或多種方法聯(lián)合干預(yù)。目前對VCI的防治已經(jīng)取得了明顯的成效，但也存在一些問題如缺乏統(tǒng)一評價療效的標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)之間的可比性較差，防治VCI的具體機(jī)制尚不明確等。因此，制定系統(tǒng)化、規(guī)范化的VCI防預(yù)方案勢在必行，未來的研究仍任重而道遠(yuǎn)。

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