低劑量促紅細(xì)胞生成素用于急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的療效和安全性

李彥明，張韓，何瑞利，程冠昌

低劑量促紅細(xì)胞生成素用于急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的療效和安全性

李彥明，張韓，何瑞利，程冠昌

目的：探討低劑量促紅細(xì)胞生成素（EPO）應(yīng)用于急性心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后的療效和安全性。

方法：80例急性ST段抬高型心肌梗死且成功行PCI的患者被隨機(jī)分為EPO組（n=40例）和對(duì)照組（n=40例）。EPO組在PCI術(shù)后即刻、術(shù)后第2天、術(shù)后第4天各給予EPO 6000 IU（加入100 ml 0.9%氯化鈉中靜脈滴注）；對(duì)照組同時(shí)給予100 ml 0.9%氯化鈉靜脈滴注。6個(gè)月后隨訪各項(xiàng)指標(biāo)，隨訪項(xiàng)目包括血常規(guī)、左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期容積指數(shù)、左心室收縮末期容積指數(shù)、梗死面積（單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)測(cè)定）、B型利鈉肽（BNP）、血紅蛋白（Hb）水平。記錄隨訪期間的主要不良心血管事件及EPO相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果：兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后，EPO組左心室射血分?jǐn)?shù)較PCI術(shù)后第4天（基礎(chǔ)值）明顯改善（P＜0.05），梗死面積顯著減?。≒＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)照組患者治療6個(gè)月后的左心室射血分?jǐn)?shù)和梗死面積較基礎(chǔ)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EPO組患者的左心室收縮末期容積指數(shù)由（49.76±32.65） ml/m2降至（34.78±19.98） ml/m2（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EPO組患者的左心室舒張末期容積指數(shù)由（92.23±27.65） ml/m2降低至（84.52±25.76） ml/m2（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)照組患者的左心室舒張末期容積指數(shù)由（91.78±41.67）ml/m2上升至（93.71±31.25） ml/m2（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EPO組及對(duì)照組患者主要不良心血管事件及EPO相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：低劑量EPO應(yīng)用于急性心肌梗死患者具有心臟保護(hù)作用，安全性良好。

促紅細(xì)胞生成素；急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；低劑量；療效；安全性

Methods: A total of 80 patients of acute STEMⅠ with successful PCⅠ were randomized into 2 groups. EPO group, the patients received intravenous EPO 6000 ⅠU in 100 ml of normal saline at immediately and 2, 4 days after PCⅠ. Control group, the patients received 100 ml of normal saline at the same time points. n=40 in each group. The patients were followed-up for 6 months for routine blood test, left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-diastolic volume index (LVEDVⅠ), left ventricular end-systolic volume index (LVESVⅠ), the size of infarction, and plasma levels of BNP, hemoglobin. The major adverse cardiovascular events (MACE) and EPO related side effects were compared between 2 groups.

Results: The baseline condition was similar between 2 groups. With 6 months of treatment, EPO group showed obviously improved LVEF at 4 days after PCⅠ, and decreased size of infarction, all P＜0.05, while those indexes were similar in Control group, all P＞0.05. Ⅰn EPO group, with 6 months of treatment, LVESVⅠ decreased from (49.76±32.65 ) ml/m2to (34.78±19.98)

ml/m2, LVEDVⅠ decreased from (92.23±27.65) ml/m2to (84.52±25.76) ml/m2, all P＞0.05, and in Control group, LVEDVⅠ increased from (91.78±41.67) ml/m2to (93.71±31.25) ml/m2, P＞0.05. The incidence of MACE and EPO related side effects were similar between 2 groups, P＞0.05.

Conclusion: Low dose EPO administration was effective and safe for treating AMⅠ patients after PCⅠ procedure.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:17.)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）可以實(shí)現(xiàn)缺血心肌的早期再灌注，是急性心肌梗死患者治療的有效方法之一。但由于心肌本身受損及再灌注引起的二次損傷、心室重構(gòu)等原因，仍有很多患者預(yù)后不佳。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種糖蛋白類激素，主要由腎臟分泌，且在機(jī)體缺氧、缺血時(shí)分泌增多，其基本功能是促進(jìn)紅系祖細(xì)胞增殖和分化、維持血液中的紅細(xì)胞數(shù)量。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EPO具有抗細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗炎及促進(jìn)血管再生等作用，進(jìn)而可以減小心肌梗死面積、減輕左心室重構(gòu)，并最終改善心功能[1,2]。然而關(guān)于EPO用于急性心肌梗死患者是否同樣具有心肌保護(hù)作用，尚無(wú)定論。本研究以接受PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者為研究對(duì)象，觀察PCI術(shù)后采用低劑量EPO治療的有效性和安全性，以期為具體臨床治療方案提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

一般資料：選取河南大學(xué)淮河醫(yī)院2013-01至2013-12收治的80例急性ST段抬高型心肌梗死且成功行PCI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①胸痛時(shí)間＞30 min且不能經(jīng)舌下含服硝酸甘油緩解；②心電圖出現(xiàn)異常Q波；③肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高幅度≥0.1 mV，胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高幅度≥0.2 mV；④發(fā)病24 h內(nèi)成功行急診PCI（前向血流達(dá)到TIMI 3級(jí)）。最少應(yīng)符合④及①、②、③中任意一條。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊性心肌梗死患者；②多支血管病變；③心原性休克或持續(xù)性重度心力衰竭（Killip分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)）；④年齡≥80歲；⑤嚴(yán)重腎功能不全（肌酐＞2.0 mg/dl）；⑥入院時(shí)血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑦紅細(xì)胞比容≥60%（男性）或55%（女性）；⑧拒絕參加實(shí)驗(yàn)者。實(shí)驗(yàn)經(jīng)淮河醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有入組患者均簽署知情同意書。

研究方法：入選患者隨機(jī)分為EPO組及對(duì)照組，每組各40例。兩組患者術(shù)前均服用阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg，靜脈推注肝素100 U/kg。行急診冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)造影結(jié)果對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈行PCI。其中EPO組在PCI術(shù)后即刻、術(shù)后第2天、術(shù)后第4天分別給予EPO（重組人促紅素-β注射液，羅氏制藥生產(chǎn)）6000 IU（加入100 ml 0.9%氯化鈉中靜脈滴注）；對(duì)照組同時(shí)給予100 ml 0.9%氯化鈉靜脈滴注。兩組患者術(shù)后均給予低分子肝素4 100 U 皮下注射，2 次/天，連續(xù)應(yīng)用7天。兩組患者術(shù)后均口服阿司匹林300 mg/d，口服1個(gè)月后，改用維持劑量100 mg /d；與此同時(shí)，均口服氯吡格雷75 mg/d，至少口服1年以上。根據(jù)病情服用調(diào)脂藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等其他二級(jí)預(yù)防藥物。兩組患者常規(guī)藥物治療情況相同。

6個(gè)月后，隨訪各項(xiàng)指標(biāo)。隨訪項(xiàng)目包括：血常規(guī)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）、左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）、梗死面積（單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)測(cè)定）、B型利鈉肽（BNP）、血紅蛋白（Hb）水平。記錄隨訪期間的主要不良心血管事件（包括死亡、非致命性心肌梗死、靶病變?cè)傺芑委煛⑹倚孕穆墒С?、心功能惡化或心力衰竭所致再次入院）及EPO相關(guān)不良反應(yīng)（包括血壓升高超過(guò)20%及血栓事件）發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

兩組間性別構(gòu)成、年齡、糖尿病、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇水平、吸煙史、發(fā)病到就診時(shí)間、

心肌梗死部位、心功能分級(jí)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者的觀察指標(biāo)變化情況

EPO組治療后6個(gè)月與PCI術(shù)后第4天（基礎(chǔ)值）的各指標(biāo)比較，左心室射血分?jǐn)?shù)明顯改善（P＜0.05），梗死面積顯著減?。≒＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組患者的此兩項(xiàng)指標(biāo)的改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EPO組從PCI術(shù)后第4天至治療后6個(gè)月左心室收縮末期容積指數(shù)由（49.76±32.65）ml/m2降至（34.78±19.98） ml/m2（P＞0.05），左心室舒張末期容積指數(shù)由（92.23±27.65） ml/m2降至（84.52±25.76） ml/m2（P＞0.05），而對(duì)照組左心室舒張末期容積指數(shù)由（91.78±41.67） ml/m2升至（93.71±31.25） ml/m2（P＞0.05），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。EPO組及對(duì)照組從PCI術(shù)后第4天至治療后6個(gè)月的B型利鈉肽均有所下降（P＞0.05），EPO組血紅蛋白有所上升，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

表2 兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)變化

表2 兩組患者治療前后各觀察指標(biāo)變化

注：組內(nèi)與PCI術(shù)后第4天（基礎(chǔ)值）比較*P＜0.05。余注見(jiàn)表1

?

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者隨訪6個(gè)月后主要不良心血管事件及EPO相關(guān)不良反應(yīng)見(jiàn)表3。兩組患者的主要不良心血管事件及EPO相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組主要不良心血管事件及促紅細(xì)胞生成素相關(guān)不良反應(yīng)情況比較（例）

3 討論

盡管介入治療很大程度上提高了急性心肌梗死患者的生存率，但心肌缺血再灌注損傷、心肌纖維化、心室重構(gòu)等仍然是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素[3]。心室重構(gòu)、心力衰竭、病死率直接與梗死面積和左心室功能相關(guān)。EPO作為一種造血因子，在臨床上被廣泛用于各種原因所致的貧血治療。研究發(fā)現(xiàn)，不僅幼紅細(xì)胞表面存在EPO和EPO受體（EPO-R），其他神經(jīng)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等，包括心室細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，都存在EPO受體表達(dá)[4]。除發(fā)揮造血功能外，EPO還具有對(duì)包括心臟在內(nèi)多種器官缺血損傷的保護(hù)作用[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心肌缺血再灌注過(guò)程中或冠狀動(dòng)脈持續(xù)阻塞時(shí)給予EPO可抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善心室功能[1,2]。

臨床實(shí)驗(yàn)證明，PCI術(shù)成功的急性心肌梗死患者，內(nèi)源性EPO水平與梗死面積呈負(fù)相關(guān)，提示外周循環(huán)EPO對(duì)急性心肌梗死患者的缺血再灌注損傷起到很重要的保護(hù)作用[6]。2005年，Namiuchi等[7]首次報(bào)道了EPO用于急性心肌梗死患者的臨床研究，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為101例心肌梗死并在12 h內(nèi)完成PCI的患者，結(jié)果顯示，高水平內(nèi)源性EPO的急性心肌梗死患者在PCI術(shù)后梗死面積較小，且在急性期接受內(nèi)源性EPO治療可減輕心肌細(xì)胞損傷。此后

臨床研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，研究數(shù)據(jù)顯示，EPO可減小梗死面積，改善左心室射血分?jǐn)?shù)，且EPO可降低主要不良心血管事件的發(fā)生率[8,9]。然而，近期的一些研究結(jié)果與之相反，認(rèn)為EPO應(yīng)用于急性心肌梗死患者并不能發(fā)揮心肌保護(hù)作用，或作用并不明顯；甚至可能會(huì)增加主要不良心血管事件發(fā)生率[10-13]。在這些臨床實(shí)驗(yàn)中，EPO劑量約為430～860 IU/kg，遠(yuǎn)高于應(yīng)用于貧血患者的治療劑量，這提示劑量可能是EPO發(fā)揮心肌保護(hù)和不良反應(yīng)的影響因素。

2010年，Taniguchi等[14]使用6 000 IU的低劑量、短效EPO用于急性心肌梗死且完成PCI術(shù)的患者，EPO給藥方案為“PCI術(shù)后即刻、術(shù)后第2天以及術(shù)后第4天”，研究結(jié)果提示該方案具有心臟保護(hù)作用，也首個(gè)證明低劑量、短效EPO可明顯改善心功能、減小梗死面積，且無(wú)任何臨床不良反應(yīng)。事實(shí)上，這一臨床結(jié)論具有一定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。Lipsic等[15]報(bào)道低劑量（0.4 μg/kg）EPO可改善心肌梗死后心力衰竭大鼠的心臟功能，并可誘導(dǎo)新生血管化，這一效果與高劑量（40 μg/kg）治療相當(dāng)。Moon等[16]實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，在大鼠心肌梗死模型中，單一劑量（3 000 U）EPO注射能減少50%的心肌細(xì)胞凋亡，減小心肌梗死面積，且在8周后未發(fā)現(xiàn)有心臟重構(gòu)。這表明，在動(dòng)物模型中單次劑量注射EPO3000 U足夠可以獲得全面的心臟保護(hù)作用。Urao等[17]的體外實(shí)驗(yàn)中，1.2 IU/ml的EPO即可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的磷酸化絲氨酸-蘇氨酸激酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），這一結(jié)果提示，對(duì)于急性心肌梗死患者兩次注射6000 IU足以激活絲氨酸-蘇氨酸激酶/一氧化氮（NO）信號(hào)通道。而與此同時(shí)，單次給予大劑量EPO注射可能會(huì)導(dǎo)致血紅蛋白迅速升高，并可能引起高血壓、驚厥、血管性栓塞，甚至死亡，這對(duì)心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)患者反而具有潛在威脅?；谝陨侠碚撘罁?jù)，本實(shí)驗(yàn)采用PCI術(shù)后即刻、術(shù)后第2天、術(shù)后第4天各給予短效EPO 6000 IU的低劑量方案。隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，多次給予低劑量EPO并未引起血紅蛋白的激增，也并未增加急性心肌梗死患者血栓性并發(fā)癥發(fā)生率，且EPO組左心功能明顯改善，心室重構(gòu)減輕，梗死面積顯著減小。此外，研究結(jié)果顯示，EPO組主要不良心血管事件發(fā)生率均低于對(duì)照組，但可能受樣本量的影響，降低程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管如此，也可以看到EPO組在改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面的優(yōu)勢(shì)。

目前研究對(duì)EPO的給藥時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一。Doue等[18]發(fā)表的論文通過(guò)檢測(cè)心肌對(duì)放射性核素標(biāo)記的99mTc-膜聯(lián)蛋白V的攝取評(píng)價(jià)EPO對(duì)大鼠缺血再灌注損傷的心臟保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)再灌注后單劑量EPO可以抑制心臟重塑和心功能下降。HEBE Ⅲ實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示再灌注后給予EPO可減少梗死面積6.7%，并可降低心肌酶[10]，Voors等[9]研究同樣發(fā)現(xiàn)再灌注后給予EPO可減少梗死面積30%；Taniguchi等[14]也發(fā)現(xiàn)再灌注后給予EPO可降低梗死面積，并改善左室功能。相反，Suh等[19]發(fā)現(xiàn)EPO給藥時(shí)間在再灌注前，未發(fā)現(xiàn)梗死面積減少；Binbrek等[20]的研究也是在再灌注前給予EPO，同樣未發(fā)現(xiàn)減少梗死面積或改善左心室功能。由此，我們采用了再灌注后給藥的方案，但方案較再灌注前給藥是否具有確切優(yōu)勢(shì)和機(jī)理尚需進(jìn)一步研究。

EPO的心肌保護(hù)作用與其抗凋亡、抗氧化、抗炎、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管再生有關(guān)，這些作用最終可減小梗死面積、減輕心室重構(gòu)、改善心功能，可能機(jī)制包括：①EPO可動(dòng)員內(nèi)皮祖細(xì)胞，有助于增強(qiáng)缺血心肌的血管新生、促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)和梗死心肌的再生；②EPO與其受體結(jié)合后可通過(guò)激活不同抗凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制受損心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞，提高心肌細(xì)胞存活率；③EPO可減少核因子-κ B和激活蛋白1表達(dá)，從而抑制下游炎癥因子的激活，通過(guò)抑制炎癥和降低氧化應(yīng)激可減少梗死面積；此外，EPO還可通過(guò)磷酯酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶/內(nèi)皮型一氧化氮合酶/一氧化氮途徑降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少自由基的生成，上調(diào)抗氧化酶的表達(dá)并增強(qiáng)其活性，下調(diào)氧自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[21]。

本研究結(jié)果表明，多次給予低劑量EPO用于急性心肌梗死且完成PCI術(shù)的患者具有明顯的心肌保護(hù)作用，且安全性良好。但由于本研究為單中心研究，且樣本量較小，因此具有一定局限性，低劑量EPO用于急性心肌梗死患者的有效性和安全性仍需更大規(guī)模的多中心隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)加以證實(shí)。

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[21] Chateauvieux S, Grigorakaki C, Morceau F, et al. Erythropoietin, erythropoiesis and beyond. Biochem Pharmacol, 2011, 82: 1291-1303.

（編輯：許 菁）

《中國(guó)循環(huán)雜志》第五屆編輯委員會(huì)編委名單

顧 問(wèn) 劉玉清 朱曉東 戚文航

特邀顧問(wèn) 陳蘭英 程顯聲 丁金鳳 錢方毅 鄭德裕

陳在嘉 戴汝平 郭靜萱 宋來(lái)鳳 王方正

主 編 胡盛壽△

副主編 高潤(rùn)霖△張 運(yùn)△唐朝樞△顧東風(fēng)△王天佑△陳紀(jì)林*△

編 委 （姓名按漢語(yǔ)拼音字母排序）

曹克將 陳紀(jì)言 陳 曦△陳韻岱 杜玉環(huán)△傅向華 高長(zhǎng)青△葛均波

韓雅玲 何建國(guó)△何 耀 何作祥△黑飛龍 胡大一△華 偉 黃德嘉

惠汝太 姬廣聚 蔣世良△蔣雄京 金征宇 景在平 柯元南△李 保

李建軍△李 浪 李立環(huán)△李 澎△李 衛(wèi) 李為民 李小鷹 李新立

李一石 林曙光 劉國(guó)樹△劉曉程 劉迎龍 馬長(zhǎng)生 馬 堅(jiān) 馬依彤

毛節(jié)明 孟憲敏 孟 旭 浦介麟△喬樹賓 阮英茆 沈衛(wèi)峰 沈向東△

石應(yīng)康 孫寧玲△唐熠達(dá) 田小利 汪道文 王 辰 王春生 王 浩△

王建安 王樂(lè)民 王 巍△王 文△王文恭 魏英杰△吳學(xué)思△吳永健

吳兆蘇 武陽(yáng)豐△肖明第 許建屏 頊志敏 嚴(yán)曉偉 楊進(jìn)剛 楊新春

楊躍進(jìn)△張福春 張 健△張 澍△張幼怡 趙 強(qiáng) 趙水平 甄文俊△

周玉杰 朱 俊 朱文玲 祝之明 莊 建 鄒云增

注：*常務(wù)副主編△常務(wù)編委

Efficacy and Safety of Low Dose Erythropoietin for Treating the Patients With Acute Myocardial Infarction After Percutaneous Coronary Intervention

LⅠ Yan-ming, ZHANG Han, HE Rui-li, CHENG Guan-chang.
Department of Cardiology, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng (475000), Henan, China

Objective: To investigate the efficacy and safety of low dose erythropoietin (EPO) for treating the patients with acute myocardial infarction (AMⅠ) after percutaneous coronary intervention procedure.

Erythropoietin; Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Low dose; Clinical effect; safety

2014-08-08）

475000 河南省開(kāi)封市，河南大學(xué)淮河醫(yī)院 心血管內(nèi)科

李彥明 主治醫(yī)師 博士 主要從事冠心病及介入研究 Email: 14493150@qq.com 通訊作者：程冠昌 Email: mike0092@126.com

R54

A

1000-3614（2015）01-0017-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.006