71例多西他賽不良反應(yīng)報告分析

伍延婷，閆亞玲

(湖北省黃石市中心醫(yī)院普愛院區(qū)藥劑科，湖北黃石 435001)

多西他賽，又名多烯紫杉醇，是在紫杉醇的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造而得到的，與紫杉醇均屬紫衫烷類藥物［1］。多西他賽作為第二代紫杉烷類抗腫瘤藥物，因其良好的抗腫瘤活性和廣泛的抗腫瘤譜得到臨床廣泛應(yīng)用，而其不良反應(yīng)(ADR)報道也逐年增加。為進一步了解多西他賽ADR的發(fā)生規(guī)律及特點，筆者收集整理我院71例多西他賽ADR報告并進行分類統(tǒng)計與分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

收集本院2008—2013年填報的71例多西他賽致ADR原始報告，使用Excel軟件建立病例資料數(shù)據(jù)庫，采用回顧性研究方法，對ADR患者的性別、年齡分布、原患疾病與過敏史、聯(lián)合用藥情況、ADR累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時間、嚴重程度及轉(zhuǎn)歸等有效信息進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 71例 ADR患者中，男性 21例(29.58%)，女性50 例(70.42%);年齡最小者 33 歲，最大者79歲，具體性別和年齡分布情況見表1。

原患疾病中乳腺癌26例，肺癌16例，宮頸卵巢癌8例，鼻咽癌7例，食管癌4例，胃癌3例，直腸癌、腮腺癌各2例，扁桃體癌、腎上腺皮質(zhì)腺癌和惡性間皮瘤各1例。ADR患者中既往有藥物過敏史者7例(9.86%)，無過敏史者28例(39.44%)，藥物過敏史不詳者36 例(50.70%)。

對表1資料中患者的性別比例隨年齡分布的趨勢做Cochran Armitage 趨勢檢驗，得 Cochran Armitage χ2=6.362，P=0.095，提示性別分布隨年齡有一定趨勢，但不顯著。

2.2 聯(lián)合用藥情況 71例ADR報告中單獨用藥35例(49.30%)，聯(lián)合用藥 36 例(50.70%)，其中二聯(lián)用藥 31 例(分別為順鉑18例，卡鉑4例，多柔比星3例，表柔比星2例，貝伐珠單抗2例，奧沙利鉑和亞葉酸鈣各1例);三聯(lián)用藥5例(分別為多西他賽+環(huán)磷酰胺+吡柔比星3例，多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱1例，多西他賽+替吉奧+順鉑1例)。

2.3 ADR累及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn) 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心編寫的《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》進行分類統(tǒng)計，多西他賽ADR累及的系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn)見表2(因部分ADR患者同時累及多個器官或系統(tǒng)，故實際發(fā)生例次＞71例)。

2.4 ADR發(fā)生時間 多西他賽ADR最快發(fā)生在用藥后1 min，最遲發(fā)生在用藥后第88天。其中過敏反應(yīng)絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后10 min內(nèi)，而血液系統(tǒng)損害主要發(fā)生在用藥后1～15 d，具體時間分布情況見表3。47例ADR(66.20%)為首次用藥時發(fā)生，24例(33.80%)為第2次或多次用藥后發(fā)生。對多西他賽ADR發(fā)生例次(比例)的時間變化趨勢，做Cochran Armitage 趨勢檢驗，得 Cochran Armitage χ2=0.075，P=0.996，提示ADR的發(fā)生和時間的延續(xù)并無密切關(guān)聯(lián)。2.5 ADR報告類型及轉(zhuǎn)歸 參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》，71例ADR中一般不良反應(yīng)40例(56.34%)，新的不良反應(yīng) 3例(4.23%)，嚴重不良反應(yīng) 28例(39.43%)。經(jīng)過停藥及對癥處理后治愈57例(80.28%)，好轉(zhuǎn)11 例(15.49%)，死亡3 例(4.23%)。

3 討論

通過71例報告分析發(fā)現(xiàn)，多西他賽ADR中女性發(fā)生比例明顯多于男性，男女比例為1∶2.38，原患疾病中乳腺癌(36.62%)和肺癌(22.54%)居多，這些主要與多西他賽的抗腫瘤譜和適應(yīng)證有關(guān)。從年齡分布上看，60歲以上老年人的發(fā)生比例最大(29.58%)，與相關(guān)文獻報道一致［2］。老年患者身體代謝機能下降，基礎(chǔ)疾病增多，聯(lián)合用藥比較復(fù)雜，容易引起ADR［3］，臨床用藥前應(yīng)綜合考慮患者年齡、病情及肝腎功能，制定個體化給藥方案，化療期間加強對中老年患者的用藥監(jiān)護，控制給藥速度，減少ADR發(fā)生。

表3 多西他賽ADR發(fā)生時間分布

抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用也是造成ADR發(fā)生的主要原因之一，71例ADR報告中聯(lián)合用藥36例(50.70%)，其中與鉑類藥物聯(lián)用發(fā)生ADR最多(25例)。體內(nèi)和體外試驗的結(jié)果均證實多西紫杉醇與鉑類聯(lián)合應(yīng)用有相互協(xié)同和相加作用［4］。但楊潔等［5］的研究結(jié)果顯示，采用多西他賽聯(lián)合鉑類治療及多西他賽單藥治療的臨床近期療效、無疾病進展時間及生存時間相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而對比兩組的毒副作用可得，聯(lián)合組患者毒副作用分級明顯高于對照組患者(P＜0.05)，單藥治療的毒副作用較聯(lián)合用藥更低。因此，盡管多西他賽聯(lián)合鉑類藥物是臨床上公認有效的一線化療方案，但對于老年晚期腫瘤患者而言，應(yīng)更多的考慮采用單藥的姑息治療手段，減少聯(lián)合用藥產(chǎn)生的毒副作用，提高患者的生存質(zhì)量。

多西他賽ADR累及多個系統(tǒng)或器官，排在首位的為全身性損害，其次為血液系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害。臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)癥狀最常見，其次為骨髓抑制、皮膚反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，與馬英等［6］的報道相似。紫杉烷類藥物的水溶性較低，因此需要在其注射劑中添加某些有機溶劑增加溶解性。多西他賽的助溶劑是聚山梨酯，可發(fā)生過敏反應(yīng)，多在用藥開始10 min出現(xiàn)，癥狀輕微可不需停止治療，一旦血壓下降、支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，需立即停止靜脈滴注［7］。為防止出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)，通常需要在化療前采取相應(yīng)的預(yù)防措施，如紫杉醇類藥化療前常規(guī)使用地塞米松、抗組胺藥和西咪替丁［8］。使用多西他賽前給予地塞米松口服，連續(xù)4～5 d，可大大降低過敏反應(yīng)的發(fā)生［9］。

與多西他賽有關(guān)的過敏反應(yīng)大多發(fā)生在輸液開始后的最初幾分鐘內(nèi)［10］，本次研究中發(fā)生在用藥后10 min內(nèi)的20例ADR患者均表現(xiàn)為過敏反應(yīng)癥狀(包括11例過敏性休克)，最快1例發(fā)生在用藥后1 min，最遲發(fā)生在用藥后2 h。骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少，最快發(fā)生在用藥1 d后，最遲發(fā)生于第88天。與相關(guān)文獻報道［11］不同的是多數(shù)骨髓抑制發(fā)生時間集中在用藥后3～7 d，中位數(shù)為5 d，可能與聯(lián)合用藥比例較高有關(guān)。

71例ADR報告中新的和嚴重ADR共發(fā)生31例，占43.66%，遠遠高于2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告17.1%的平均水平［12］。3例新的不良反應(yīng)分別是1例精神異常、1例血糖升高、1例低鉀血癥;28例嚴重ADR包括11例過敏性休克、6例嚴重皮膚反應(yīng)、5例重度骨髓抑制、4例呼吸系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)、1例多臟器積液和1例心力衰竭。除3例過敏性休克及1例指趾甲脫落外，其余24例均為聯(lián)合用藥，提示聯(lián)合用藥更易導(dǎo)致嚴重ADR的發(fā)生。多數(shù)患者經(jīng)過停藥及對癥處理等措施后治愈或好轉(zhuǎn)，其中1例間質(zhì)性肺炎、1例呼吸衰竭和1例心力衰竭患者搶救無效因多器官衰竭死亡。2012年加拿大衛(wèi)生部收到多份疑似與使用多西他賽有關(guān)的呼吸系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)報告［13］，包括肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺部浸潤或呼吸衰竭等，其中部分患者死亡，提醒醫(yī)務(wù)人員注意多西他賽有可能增加呼吸相關(guān)嚴重不良反應(yīng)的風險，應(yīng)采取適當干預(yù)措施，減少嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

腫瘤是我國城鄉(xiāng)居民疾病死亡譜的首位死因，多西他賽作為腫瘤化療的常用熱點藥物，臨床用藥前應(yīng)實施常規(guī)預(yù)處理，根據(jù)患者情況選用適當?shù)慕o藥劑量和化療方案，完善監(jiān)測管理制度，加強用藥監(jiān)護，特別是在靜脈給藥的最初10 min內(nèi)應(yīng)控制滴注速度，密切觀察可能發(fā)生的過敏反應(yīng);在化療期間及結(jié)束后應(yīng)隨時關(guān)注患者血液學(xué)指標變化和心肺功能損害，同時做好針對性的預(yù)防治療措施，一旦發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)要及時處理，最大限度規(guī)避和降低不良反應(yīng)發(fā)生的風險。

［1］楊月明，王瑜歆，王立剛.多西他賽和紫杉醇致嚴重不良反應(yīng)對比分析［J］.中國藥物警戒，2014，11(5):295-296.

［2］邢 放，許 健，邢 蓉.我院144例抗腫瘤藥不良反應(yīng)分析［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(8):1586-1588.

［3］馬洪峰.我院383例藥品不良反應(yīng)回顧分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(1):165-167.

［4］趙淑芳，王立升.多西紫杉醇聯(lián)合化療法治療非小細胞肺癌的研究進展［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2012，29(2):117-121.

［5］楊 潔，曾福仁.多西他賽單藥化療與聯(lián)合鉑類一線治療老年晚期非小細胞肺癌的有效性與安全性研究［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12(16):4-6.

［6］馬 英，白 諾，孫 瑛，等.首次應(yīng)用多西他塞注射液的護理體會［J］.山西醫(yī)藥雜志，2014，43(9):1081-1082.

［7］張 威，張 芳，楊 媛，等.腫瘤科臨床藥師藥學(xué)服務(wù)常見問題分析［J］.中國醫(yī)藥，2013，8(10):1471-1473.

［8］章 娟，吳洪斌，翟 青.222例抗腫瘤藥致不良反應(yīng)報告分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2011，11(10):937-940.

［9］馬 蕊，徐麗萍.多西他賽治療惡性腫瘤所致過敏反應(yīng)的護理觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2014，35(16):3674-3675.

［10］郭晨煜，孫永旭，祝偉偉，等.多西他賽不良反應(yīng)及處理對策研究進展［J］.中國藥房，2013，24(48):4598-4602.

［11］徐艷艷，馮 平，郭小紅.25例多西他賽嚴重不良反應(yīng)報告分析［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2012，21(8):388-390.

［12］國家食品藥品監(jiān)督管理局.2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［EB/OL］.［2012-05-31］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/72193.html.

［13］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物警戒快訊2013年第2期(總第 118 期)［EB/OL］.［2013-02-28］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/81215.html.