新疆地區(qū)96例維族惡性黑素瘤臨床特征及預(yù)后分析

陳文靜 康曉靜孫振柱 吳秀娟 羅 東 梁俊琴 丁 媛 普雄明

·論著·

新疆地區(qū)96例維族惡性黑素瘤臨床特征及預(yù)后分析

陳文靜 康曉靜?孫振柱 吳秀娟 羅 東 梁俊琴 丁 媛 普雄明

分析新疆地區(qū)維族惡性黑素瘤(MM)的臨床及影響預(yù)后的因素。96例維族MM患者平均發(fā)病年齡為55.1±14.3歲，男女比為1.3∶1，肢端為最常見的發(fā)病部位；淋巴結(jié)為最常見的轉(zhuǎn)移部位，32例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；46例(47.9%)患者伴有原發(fā)病灶潰瘍。存活時(shí)間中位數(shù)為38個(gè)月，5年生存率為37%。年齡、發(fā)病部位、是否潰瘍、Clark分級(jí)、AJCC分期、BRAF基因突變與預(yù)后相關(guān)(P＜0.05)，而性別、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不相關(guān)(P＞0.05)。

惡性黑素瘤； 臨床； 預(yù)后

惡性黑素瘤(malignantmelanoma，MM)是皮膚腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，1近年來世界范圍內(nèi)MM的發(fā)生率都在逐漸升高，發(fā)病年齡也愈來愈早，相應(yīng)的死亡率也隨之增加。在許多西方人群中，其發(fā)病率已上升到每50個(gè)人中就有一人發(fā)生黑素瘤。2隨著工業(yè)的發(fā)展和環(huán)境狀況的惡化，我國MM發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢，目前每年新增病例已達(dá)1～2萬例，是我國發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一。3目前國外相關(guān)報(bào)道只包含極少數(shù)的亞洲人數(shù)據(jù)，相關(guān)資料較為匱乏，為了能夠提供這種疾病相對(duì)完整的資料，我們對(duì)收治的維吾爾族黑素瘤患者進(jìn)行了相關(guān)分析，希望能夠了解該病的臨床特點(diǎn)及不良預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集整理2004年1月至2011年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的維吾爾族MM患者的詳細(xì)臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn):本組96例均為臨床資料完整、組織切片保存完好的維吾爾族患者，再次經(jīng)病理復(fù)查確診為MM的標(biāo)本。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者性別、年齡、首發(fā)部位、原發(fā)病灶是否潰瘍、Clark分級(jí)、AJCC分期、術(shù)后切緣、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方法、BRAF突變及生存期等資料。

1.3 隨訪方法 對(duì)入選本研究的96例維吾爾族MM患者進(jìn)行隨訪，生存期的計(jì)算從患者接受手術(shù)之日起至死亡或2011年12月1日末次隨訪日止，至末次隨訪日仍存活者生存時(shí)間定為刪失值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用壽命表法計(jì)算生存率，應(yīng)用Kaplan－Meier法繪制累計(jì)生存率曲線，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素回歸分析(P＜0.05)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 性別及年齡 資料完整的維吾爾族MM患者96例，其中男54例，女42例，男女之比為1.3∶1。發(fā)病年齡28～95歲，平均55.1±14.3歲，高發(fā)年齡為51～60歲。

2.1.2 原發(fā)部位 肢端是最常見的原發(fā)部位，其次是位于黏膜部位。原發(fā)病灶位于肢端44例(45.8%)，

黏膜28例(29.2%)，非肢端24例(25%)。發(fā)生于肢端的44例中18例位于足跟，14例位于足趾，12例位于手指。病程1個(gè)月～40年，中位數(shù)為38個(gè)月?？赡馨l(fā)生的誘因 96例患者中2例有較為明確的外傷史，分別發(fā)生于頸部、足底。另外6例有色素痣病史。未發(fā)現(xiàn)家族同患現(xiàn)象。

2.1.3 就診時(shí)癥狀 黑斑是最為常見的癥狀，其次結(jié)節(jié)、出血是另外的常見癥狀。出血部位因原發(fā)部位不同而不同，常見于鼻出血、牙齦出血、血便及陰道出血等。部分患者也常因一些非特異性癥狀就診，包括吞咽困難、局部包塊、大便形狀改變等。

2.1.4 原發(fā)部位是否潰瘍 96例患者中 46例(47.9%)的患者伴有原發(fā)病灶潰瘍。發(fā)生潰瘍的病變多見于足部、黏膜部等摩擦較多的部位。

2.1.5 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況 淋巴結(jié)為最常見的轉(zhuǎn)移部位，共32例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，更多見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺臟，其次見于骨、肝臟。

2.1.6 治療方法 96例患者中44例接受手術(shù)治療，包括局部腫瘤切除和擴(kuò)大切除。另外30例患者行擴(kuò)大切除術(shù)同時(shí)接受術(shù)后化療，包括高劑量干擾素、達(dá)卡巴嗪做為輔助治療。其余22例患者因年齡等特殊情況未接受治療。

2.1.7 臨床分期 在參照AJCC臨床分期中，本研究將初診患者分為以下3期:II期基于病理對(duì)原發(fā)病灶的評(píng)估及臨床無區(qū)域及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的依據(jù)，為68.8%(66/96)；III期有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為20.8% (20/96)；IV期有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為10.4%(10/96)(表1)。

2.1.8 生存情況 本研究所使用的病例均獲得完整隨訪記錄，中位隨訪時(shí)間為38.0個(gè)月，隨訪期間死亡25例。96例維吾爾族MM患者中位存活時(shí)間為38.0個(gè)月，1年、3年和5年生存率分別為82%、53%和37%(表1)。

2.1.9 COX回歸分析結(jié)果 本研究中，影響MM預(yù)后以死亡為標(biāo)準(zhǔn)。單因素回歸分析結(jié)果顯示:年齡、發(fā)病部位、是否潰瘍、術(shù)后切緣、Clark分級(jí)、AJCC分期、治療方法、BRAF突變與MM的預(yù)后不良相關(guān)。進(jìn)一步將單因素分析中與預(yù)后相關(guān)的8個(gè)因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示患者年齡、發(fā)病部位、AJCC分期、BRAF突變是MM的獨(dú)立預(yù)后因素，年齡≥60歲、原發(fā)灶位于黏膜部位、AJCC分期較晚、BRAF發(fā)生突變患者的中位生存時(shí)間明顯偏低(圖1)。性別、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后無關(guān)。

3 討論

目前國外研究報(bào)道亞洲與白種人黑素瘤在基因水平上存在很大的差異，不同黑素瘤的臨床特點(diǎn)及預(yù)后也有顯著差異。新疆地區(qū)維吾爾族存在著較多的高加索人種血統(tǒng)，提示這個(gè)民族具有獨(dú)特的種族特點(diǎn)及遺傳選擇性。

表1 MM患者臨床特點(diǎn)及生存危險(xiǎn)因素分析

Balch等4認(rèn)為黑素瘤患者中女性預(yù)后多好于男性。但是在我們的研究中單因素分析時(shí)性別因素不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Yan等5的報(bào)道一致，說明性別因素與預(yù)后之間不存在明顯的相關(guān)性，其與患者預(yù)后是否相關(guān)還有待于進(jìn)一步研究。

至于黑素瘤是否發(fā)生潰瘍能否影響黑素瘤的預(yù)后，歷來存在爭議。Yan等5大多學(xué)者都認(rèn)為不發(fā)生潰瘍者預(yù)后明顯比發(fā)生潰瘍者預(yù)后要好，但也有國內(nèi)龐得全等6報(bào)道是否潰瘍與黑素瘤預(yù)后之間不存在相關(guān)性。本研究表明，初診時(shí)病灶潰瘍患者的生存時(shí)間較無潰瘍者短，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1 MM獨(dú)立預(yù)后因素相關(guān)生存曲線

諸多研究7，8顯示是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MM患者預(yù)后的顯著影響因素，本研究分析結(jié)果表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者的預(yù)后影響不顯著，分析原因可能是患者初診時(shí)未完善淋巴結(jié)病理診斷，不能發(fā)現(xiàn)一些隱性轉(zhuǎn)移，造成診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性所致。MM最常發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其次是肺部轉(zhuǎn)移，且有學(xué)者對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目越多預(yù)后越差，二者呈明顯的相關(guān)性。在年齡分層中本研究結(jié)果顯示60歲及以上患者的帶病生存時(shí)間較年輕患者明顯縮短，提示年齡能影響MM患者的預(yù)后，這個(gè)結(jié)果和目前普遍觀點(diǎn)是一致的。

對(duì)于MM患者病灶切除方式現(xiàn)仍存在爭議，國外有大樣本Meta分析結(jié)果顯示對(duì)于進(jìn)展期MM患者仍不能斷定手術(shù)方式距病灶1～2 cm是否與距病灶3～5 cm一樣安全可靠。9本研究結(jié)果表明術(shù)后切緣陰性患者較陽性患者生存時(shí)間長，故由此進(jìn)一步證實(shí)在保證手術(shù)切緣病理學(xué)診斷達(dá)到陰性的同時(shí)盡量縮小手術(shù)范圍是成功的關(guān)鍵所在。

最新的AJCC分期系統(tǒng)中，Clark分級(jí)對(duì)原發(fā)灶腫瘤厚度＜1 mm的MM患者是一個(gè)很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后影響因素。10本研究單因素分析結(jié)果提示Clark與預(yù)后之間只在一定程度上存在相關(guān)性。

國外有研究結(jié)果顯示，11黏膜型黑素瘤較少見，但是其具有更強(qiáng)的侵襲性，其預(yù)后不佳，5年生存率只有25%。本研究結(jié)果也同樣顯示，黏膜型黑素瘤較其它亞型的惡性程度更高。分析可能造成此原因的結(jié)果是因?yàn)轲つば秃谒亓龊冒l(fā)于肺臟、肝臟和骨骼等隱匿部位，其血供豐富造成MM轉(zhuǎn)移所致。

迄今為止的眾多研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因?yàn)镸M的熱點(diǎn)突變基因，突變率達(dá)60%～80%。本研究小組郭芳等12也對(duì)新疆地區(qū)80例MM患者進(jìn)行BRAF基因突變檢測，結(jié)果顯示該基因突變率為23.8%。在此基礎(chǔ)上繼續(xù)探討，BRAF基因突變的患者預(yù)后不佳。

MM對(duì)單純放療及化療均不敏感，早期手術(shù)是其有效的治療方式。既往文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)后輔助化療對(duì)生存期有一定影響。13國內(nèi)崔傳亮等14報(bào)道，對(duì)局部切除及擴(kuò)大切除的手術(shù)方式對(duì)MM患者的無病生存時(shí)間及總生存時(shí)間均無影響。本組96例分期在I～I(xiàn)II期的患者74例均進(jìn)行手術(shù)切除，除了28例發(fā)生在特殊部位的MM行局部切除，其余46例均進(jìn)行擴(kuò)大切除手術(shù)，行手術(shù)切除的其中30例聯(lián)合輔助治療(包括化療及干擾素治療等)。對(duì)其分析結(jié)果表明治療方法為未治療時(shí)對(duì)患者的預(yù)后影響顯著，其它治療方法對(duì)患者的預(yù)后影響不顯著，但考慮樣本量較小及樣本選擇差異性，未能對(duì)輔助治療進(jìn)行詳細(xì)分類，相關(guān)結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前對(duì)于MM的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移機(jī)制均不明確，因此在積極探索闡明其發(fā)病機(jī)制的同時(shí)，盡早綜合對(duì)MM患者的臨床病理特征及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，其對(duì)延長MM患者的生存期亦具有重要的意義。

1 Bevona C，GogginsW，Quinn T，etal.Cutaneousmelanoma associated with nevi.Arch Dermaol，2003，139(12):1620.

2 Giblin AV，Thomas JM.Incidence，mortality and survival in cutaneousmelanoma.Plast Reconstr Aesthet Surg，2007，60(1): 32.

3練亮，馬德亮，陶敏，等.惡性黑素瘤的分子靶向治療進(jìn)展.實(shí)用腫瘤雜志，2010，25(2):109.

4Balch CM，Soong SJ，Gershenwald JE，et al.Prognostic factors analysis of 17，600melanoma patients:validation of the american joint committee on cancer melanoma staging system.JClin Oncol，2011，19:3622.

5Yan K，LU S，Zhu Y，et al.Large－Scale analysis of KIT aberrations in Chinese patientswithmelanoma.Human Cancer Biology，2011，15:1684.

6龐得全，牛海淘，龐青松，等.382例惡性黑素瘤預(yù)后影響因素分析.中華皮膚科雜志，2008，41(2):73.

7 Brown RE，Ross MI，Edwards MJ，et a1.The prognostic significance of nonsentinel lymph node metastasis in melanoma.Ann Surg Oncol，2010，17(12):3330.

8 Kunte C，Geimer T，Baumert J，et al.Prognostic factors associated with sentinel lymph node positMty and effectof sentinel status on survival:an analysis of 1049 patientswith cutaneousmelanoma.Melanoma Res，2010，20(2):330.

9Mocellin S，Pasquali S，Nitti D.The impact of surgery on survival of patientswith cutaneousmelanoma:revisiting the role ofprimary tumor excision margins.Ann Surg，2011，253(2):238.

10 de Braud F，Khayat D.Malignalltmelanoma.Crit Rev Oncol Henlatol，2003，47(1):35.

11 Beadling C，Jacobson－Dunlop EL.KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes.Clin Cancer Res，2008，14:6821.

12郭芳，康曉靜，唐小輝，等.新疆地區(qū)82例惡性黑素瘤BRAF基因突變分析.中華皮膚科雜志，2012，46(1):27.

13An JS，Wu LY，Li N，et al.Clinical analysis of 42 cases of malignantmelanoma in female genital tract.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2007，42(5):320－324.

14崔傳亮，李忠武，郭軍，等.212例中國黏膜黑素瘤患者的臨床病理及預(yù)后分析.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(7):626.

(收稿:2014－09－07 修回:2014－10－21)

Clinical and prognostic analysis of 96 patientswith malignantmelanoma in Xinjiang Region

CHENWen-jing，KANG Xiao-jing，SUN Zhen-zhu，et al.Dermatology＆STD，Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital，Urumqi，830001

The clinical data of 96 patients(54males，42 females)with malignantmelanoma in Xinjiang Region were analyzed.The average age of the patients at onsetwas 55.1±14.3 years.Themost frequent location of the lesion was acra.Lymph node was the most frequentmetastatic site which was seen in 32 patients. The lesion was ulcerated in 46 patients.The median survival time was 38.0 months.The 5-year survival rate was 37%.Statisticalanalysis showed that the prognosis of MM was correlated with age，site，ulcer，postoperative tumormargin，AJCC staging，Clark classification，treatmentmethod and BRAFmutation(P＜0.05)and was uncorrelated with gender and lymph nodemetastasis(P＞0.05).

malignantmelanoma；clinical；prognosis

烏魯木齊市科技局基金項(xiàng)目(編號(hào):G131310001)

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，烏魯木齊，830001?通信作者