血管性疾病、腫瘤與圍絕經(jīng)期綜合征雌激素替代治療研究進展

吳玉花 李近都

1.廣西壯族自治區(qū)百色市人民醫(yī)院 右江民族醫(yī)學院附屬西南醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學，廣西南寧 530021

圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal syudrome，PMS）又稱更年期綜合征（menopausal syndrome，MPS），是指中老年婦女因性激素分泌減少導致經(jīng)量減少或停經(jīng)的患者出現(xiàn)的一組癥候群［1］。其主要是由雌激素（estrogen）缺乏所引起的一系列的臨床癥狀和體征，Geist和Spielman于1932年首次采用雌激素制劑防治PMS患者。從此雌激素治療MPS開始應用于臨床，Rober Wilson于1963年稱為雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）。由于多數(shù)情況下需加用孕激素，故ERT又稱激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT），是給PMS患者補充激素達到減輕或控制MPS患者癥候群的一種治療方法［2］，幾十年來的臨床實踐及研究證明，ERT可以很好地幫助中老年P(guān)MS婦女患者改善已紊亂的月經(jīng)周期，減輕潮熱、出汗、泌尿生殖道萎縮，提高PMS患者的生活質(zhì)量，并對防止或延緩骨量過度丟失所致的骨質(zhì)疏松癥，降低血管通透性，降低血清膽固醇，改善血脂紊亂，保障血管功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發(fā)生等均有積極的作用，深受醫(yī)生和患者的喜愛，廣泛應用于臨床，但隨著ERT的長時間的廣泛應用，ERT的副作用、并發(fā)癥等的負面報道也逐漸增多，特別是對PMS患者的惡性腫瘤和血管性疾病等重要并發(fā)癥發(fā)生的風險仍然有利弊之爭，意見不一，現(xiàn)就其研究進展綜述如下。

1 生理激素

激素（hormone）又稱為荷爾蒙，由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細胞分泌的，對機體生理過程起重要的調(diào)節(jié)作用的高效生物活性物質(zhì)，激素通過調(diào)節(jié)組織細胞的代謝活動，對肌體的代謝、生長、發(fā)育和繁殖等起重要的調(diào)控作用，激素由內(nèi)分泌細胞合成并直接分泌入血液中發(fā)揮作用的化學信息物質(zhì)。女性從青春期開始，卵巢功能逐漸成熟，卵巢的卵泡內(nèi)膜細胞和卵泡顆粒細胞分泌足夠量的性激素，雌激素、孕激素等，女性在雌激素和孕激素的協(xié)同作用下，維持健康的生理機能，出現(xiàn)月經(jīng)周期，女性一生中大約有40年左右月經(jīng)周期的正常生理狀態(tài)，大約到45歲左右的時候，女性的卵巢功能開始衰退，內(nèi)分泌功能逐漸出現(xiàn)紊亂而進入圍絕經(jīng)期（perimenopausal，PM）［3］。中老年女性從卵巢功能開始衰退，到卵巢功能完全衰竭時的期間稱為PM，PM分為絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期三個階段；絕經(jīng)前期（early menopause，EM）是指絕經(jīng)期之前臨近絕經(jīng)期，其卵巢的內(nèi)分泌活動減少，生育力下降，自然月經(jīng)周期改變和各種癥狀開始出現(xiàn)之時；女性絕經(jīng)期（female menopause，F(xiàn)M）指卵巢內(nèi)卵泡活動喪失所引起的月經(jīng)停止開始至停經(jīng)后12個月內(nèi)的時期，是卵巢功能急劇衰退的征兆；女性絕經(jīng)后期（female menopause later，F(xiàn)ML）則指月經(jīng)完全停止后的時期，是卵巢功能衰竭的征兆［2］。一般來說，絕經(jīng)前期開始于45歲左右，持續(xù)2～4年即進入絕經(jīng)期。絕經(jīng)后期持續(xù)6～8年［3］。因此女性圍絕經(jīng)期的生理變化周期為8～12年之間，女性絕經(jīng)根本的原因是由于卵巢功能衰竭，卵巢分泌的雌激素減少，不能滿足機體對雌激素最低水平需求，臨床上稱為雌激素的負平衡，討論卵巢功能中雌激素的定義是雌二醇，雌激素主要由卵泡內(nèi)膜細胞和卵泡顆粒細胞產(chǎn)生，卵巢功能衰竭后，雌二醇急劇下降引起雌二醇缺乏疾病。雌激素有許多的生理功能，是健康女性不可或缺的，雌激素參與神經(jīng)退行性疾病、雌激素反應性腫瘤和骨質(zhì)疏松等與PM關(guān)系密切。女性絕經(jīng)出現(xiàn)以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀者為PMS［4］。雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一種蛋白質(zhì)分子，存在于靶器官的細胞內(nèi)，雌激素要與ER結(jié)合形成激素-受體復合物，才能發(fā)揮其生物學效應［5］，女性機體中ER幾乎覆蓋全身所有的組織和器官，數(shù)量超過400種，ER受雌激素的控制和支配，F(xiàn)M患者其雌激素不足，影響ER的功能，組織和器官出現(xiàn)退行性變化，產(chǎn)生一系列的病征［6］。調(diào)查資料顯示，預計到2030年全世界絕經(jīng)婦女人數(shù)將有12億［7］，綜上所述，PMS患者不但人數(shù)眾多，而且病因復雜，預防和治療PMS患者已成為全球性的醫(yī)學課題。

2 ERT與血管性疾病

血管性疾?。╲ascular disease，VD）一般是指動脈以管壁增厚、變硬，失去彈性和管腔狹小等退行性和增生性病變?yōu)樘卣鞯姆茄装Y性病變，引起的冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦出血和腦梗死等疾?。?］，VD與年齡增長密切相關(guān)，疾患在青少年時累積，到中老年時發(fā)?。?］。絕經(jīng)被認為是一種自然現(xiàn)象，可不必過多干預，然而女性特征及其生理功能依賴于正常濃度的雌激素水平，絕經(jīng)患者其卵巢功能衰竭，雌激素水平顯著減少［2］，機體處于雌激素的負平衡之中，研究證明，雌激素缺乏的絕經(jīng)患者在神經(jīng)退行性疾病、雌激素反應性腫瘤和骨質(zhì)疏松，以及引發(fā)肥胖、心血管和代謝性疾病等患病風險明顯增高［9］。有研究表明，與同齡男性相比，絕經(jīng)前女性VD的發(fā)生率和死亡率較低，絕經(jīng)后其發(fā)生率和死亡率與同齡男性相比差別不大［10］。在對46歲前的女性絕經(jīng)患者的探討中發(fā)現(xiàn)，與同齡非絕經(jīng)女性比較，絕經(jīng)患者發(fā)生心臟病、腦卒中或其他心血管事件的幾率是非絕經(jīng)女性的2倍［11］。與同齡男性相比，在55歲以前，男性代謝綜合征的患病率顯著高于女性，而55歲以后女性代謝綜合征患病率等于甚至高于同齡男性，因此認為絕經(jīng)是MS的危險因素［12］。研究證實，雌激素生理作用的發(fā)揮主要通過與ER結(jié)合靶基因上的雌激素應答元件（estrogen response element，ERE），調(diào)節(jié)基因表達或與其他核蛋白相互作用以改變基因的轉(zhuǎn)錄活性來實現(xiàn)的［13］。雌激素水平低下與肥胖、脂代謝紊亂、糖耐量異?；?型糖尿病、高血壓等胰島素抵抗組分密切相關(guān)［14］。ER通過促進胰島素的信號轉(zhuǎn)導，增強糖、脂代謝關(guān)鍵酶的活性，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達和轉(zhuǎn)位等多種機制，改善胰島素抵抗［15］。提示雌激素及其信號通路在女性胰島素抵抗發(fā)病機制中占有重要地位［16］。HRT是對激素缺乏的絕經(jīng)期女性補充雌激素及孕激素以緩解其PMS癥狀的治療方法［17］。有研究顯示，對PMS患者，HRT可明顯改善PMS的癥狀，預防心血管疾病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。目前認為，HRT主要通過直接作用、影響血管內(nèi)皮功能、雌激素代謝物作用、影響腎素血管緊張素系統(tǒng)、拮抗氧化應激作用以及抑制血管重塑等實現(xiàn)緩解MS的作用。HRT可通過不同機制對VD具有某些方面的保護作用，可以降低女性VD危險系數(shù)［12］。但一些臨床試驗結(jié)果不支持HRT對絕經(jīng)后女性VD具有預防作用，甚至有認為HRT還會增高絕經(jīng)后女性的VD的患病風險［13］。提示絕經(jīng)期女性VD的患病機制和控制策略還有待進一步探討。在決定是否應用HRT前，應對使用者的情況進行必要的評估，綜合評價其是否符合HRT治療的條件，在嚴格的適用范圍，排除禁忌證等，告知患者根據(jù)情況作出是否選擇HRT，并簽知情同意書［5］。同時患者使用激素替代治療方案、藥物的劑量和使用時限等都應當個體差異作調(diào)整。在接受HRT治療期間，注意觀察有無不良反應，監(jiān)測VD和腫瘤的危險因素觀察指標，盡量降低HRT對患者的損傷［17］。

3 ERT與腫瘤

自從HRT臨床應用以來，人們對ERT與腫瘤裨益的認識經(jīng)歷了崎嶇的過程［18］。女性絕經(jīng)期本身就處于惡性腫瘤的好發(fā)年齡，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與雌激素關(guān)系密切，還有一些腫瘤，例如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等是雌激素依賴的，ERT與腫瘤的關(guān)系就顯得樸朔迷離，難定乾坤，你沒有辦法斷定下列問題的正確性：（1）絕經(jīng)期間不用ERT發(fā)生的惡性腫瘤，是不是因為不用ERT才發(fā)生的；（2）絕經(jīng)期間用了ERT發(fā)生的惡性腫瘤，是不是因為用了ERT才發(fā)生的；（3）絕經(jīng)期間發(fā)生了惡性腫瘤，用了ERT惡性腫瘤發(fā)生進展，是不是因為用了ERT才發(fā)生的；（4）絕經(jīng)期間發(fā)生了惡性腫瘤，用了ERT惡性腫瘤好轉(zhuǎn)，是不是因為用了ERT才好轉(zhuǎn)？嚴格意義來說ERT可以緩解PMS患者的臨床癥狀，對于其改善血管疾病和惡性腫瘤方面就不應當作過多的解讀，好的效果不應歸其功勞，不好的結(jié)果也盡量不要歸咎于ERT，ERT與惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展獨立與聯(lián)系并存，只是孰輕孰重的問題［19］。眾所周知，ER包括核受體和膜性核受體兩大類：目前與女性生殖器官腫瘤密切相關(guān)的核受體（ERa、ERb）和膜性核受體G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1（Gproteincoupled estrogen receptor 1，GPER1）備受關(guān)注，其中ERa、ERb和GPER1與乳腺腫瘤有關(guān)聯(lián)，ERa、ERb與子宮和卵巢腫瘤有關(guān)聯(lián)，人們對ERa、ERb和GPER1的詳細研究后認為，患有子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期、Ⅱ期的絕經(jīng)期婦女患者，和患有宮頸鱗癌、宮頸透明細胞癌、陰道鱗癌和上皮性卵巢癌的絕經(jīng)期婦女患者，可以選擇性地使用HRT，但對于宮頸腺癌及晚期子宮內(nèi)膜癌患者是不宜使用HRT［20］。HRT有刺激并激活靜止的殘余腫瘤細胞的危險，因此對曾患婦科腫瘤的患者，使用HRT應更加慎重［21］。子宮內(nèi)膜癌術(shù)后是否可以給予HRT的問題。觀點尚不統(tǒng)一［22］。雖然子宮內(nèi)膜癌被認為是HRT的禁忌，但對此觀點提出異議的報道正逐漸增多［23］。激素受體在各組織、器官中的表達與生理功能仍缺乏全面的了解，其與臨床的關(guān)系尚需要更進一步的深入研究［24］。

綜上所述，絕經(jīng)是婦女生命中不可繞開的過程，在婦女的保健知識、文化和社會觀念中，充分認識絕經(jīng)存在的普遍性，不斷提高婦女對絕經(jīng)知識的知曉率，客觀對待HRT的臨床應用，正確認識HRT治療期間產(chǎn)生的心血管疾病和腫瘤的科學意義，對于患者和醫(yī)護人員都有現(xiàn)實意義［25-27］。

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