血管性疾病、腫瘤與圍絕經(jīng)期綜合征雌激素替代治療研究進(jìn)展

吳玉花　李近都

[摘要]圍絕經(jīng)期綜合征（PMS）主要是由雌激素缺乏所引起的一系列的臨床癥狀和體征，1932年開(kāi)始用雌激素治療PMS患者，1963年開(kāi)始用激素替代療法（HRT），實(shí)踐證明，HRT對(duì)改善PMS患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，并對(duì)防止或延緩骨質(zhì)疏松癥，保障血管功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發(fā)生等均有積極的作用，深受喜愛(ài)，應(yīng)用廣泛，但隨著ERT的長(zhǎng)時(shí)間的廣泛應(yīng)用，ERT的副作用、并發(fā)癥等的負(fù)面報(bào)道也逐漸增多，特別是對(duì)PMS患者的惡性腫瘤和血管性疾病等重要并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍然有利弊之爭(zhēng)。因?yàn)閻盒阅[瘤和血管性疾病是PMS患者的易患年齡，因此其用HRT與惡性腫瘤和血管性疾病的患病關(guān)聯(lián)性是錯(cuò)綜復(fù)雜的，不能一概而論。正確認(rèn)識(shí)HRT治療期間產(chǎn)生的心血管疾病和腫瘤的科學(xué)意義，對(duì)于患者和醫(yī)護(hù)人員都有現(xiàn)實(shí)意義。

[關(guān)鍵詞] 圍絕經(jīng)期綜合征；激素替代治療；血管性疾??；腫瘤

[中圖分類號(hào)] R711.77 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）19-23-04

圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal syudrome，PMS）又稱更年期綜合征（menopausal syndrome，MPS），是指中老年婦女因性激素分泌減少導(dǎo)致經(jīng)量減少或停經(jīng)的患者出現(xiàn)的一組癥候群[1]。其主要是由雌激素（estrogen）缺乏所引起的一系列的臨床癥狀和體征，Geist和Spielman于1932年首次采用雌激素制劑防治PMS患者。從此雌激素治療MPS開(kāi)始應(yīng)用于臨床，Rober Wilson于1963年稱為雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）。由于多數(shù)情況下需加用孕激素，故ERT又稱激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT），是給PMS患者補(bǔ)充激素達(dá)到減輕或控制MPS患者癥候群的一種治療方法[2]，幾十年來(lái)的臨床實(shí)踐及研究證明，ERT可以很好地幫助中老年P(guān)MS婦女患者改善已紊亂的月經(jīng)周期，減輕潮熱、出汗、泌尿生殖道萎縮，提高PMS患者的生活質(zhì)量，并對(duì)防止或延緩骨量過(guò)度丟失所致的骨質(zhì)疏松癥，降低血管通透性，降低血清膽固醇，改善血脂紊亂，保障血管功能，減少或延遲老年性癡呆癥的發(fā)生等均有積極的作用，深受醫(yī)生和患者的喜愛(ài)，廣泛應(yīng)用于臨床，但隨著ERT的長(zhǎng)時(shí)間的廣泛應(yīng)用，ERT的副作用、并發(fā)癥等的負(fù)面報(bào)道也逐漸增多，特別是對(duì)PMS患者的惡性腫瘤和血管性疾病等重要并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍然有利弊之爭(zhēng)，意見(jiàn)不一，現(xiàn)就其研究進(jìn)展綜述如下。

1 生理激素

激素（hormone）又稱為荷爾蒙，由內(nèi)分泌腺或

內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的，對(duì)機(jī)體生理過(guò)程起重要的調(diào)節(jié)作用的高效生物活性物質(zhì)，激素通過(guò)調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的代謝活動(dòng)，對(duì)肌體的代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等起重要的調(diào)控作用，激素由內(nèi)分泌細(xì)胞合成并直接分泌入血液中發(fā)揮作用的化學(xué)信息物質(zhì)。女性從青春期開(kāi)始，卵巢功能逐漸成熟，卵巢的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞分泌足夠量的性激素，雌激素、孕激素等，女性在雌激素和孕激素的協(xié)同作用下，維持健康的生理機(jī)能，出現(xiàn)月經(jīng)周期，女性一生中大約有40年左右月經(jīng)周期的正常生理狀態(tài)，大約到45歲左右的時(shí)候，女性的卵巢功能開(kāi)始衰退，內(nèi)分泌功能逐漸出現(xiàn)紊亂而進(jìn)入圍絕經(jīng)期（perimenopausal，PM）[3]。中老年女性從卵巢功能開(kāi)始衰退，到卵巢功能完全衰竭時(shí)的期間稱為PM，PM分為絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期三個(gè)階段；絕經(jīng)前期（early menopause，EM）是指絕經(jīng)期之前臨近絕經(jīng)期，其卵巢的內(nèi)分泌活動(dòng)減少，生育力下降，自然月經(jīng)周期改變和各種癥狀開(kāi)始出現(xiàn)之時(shí)；女性絕經(jīng)期（female menopause，F(xiàn)M）指卵巢內(nèi)卵泡活動(dòng)喪失所引起的月經(jīng)停止開(kāi)始至停經(jīng)后12個(gè)月內(nèi)的時(shí)期，是卵巢功能急劇衰退的征兆；女性絕經(jīng)后期（female menopause later，F(xiàn)ML）則指月經(jīng)完全停止后的時(shí)期，是卵巢功能衰竭的征兆[2]。一般來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)前期開(kāi)始于45歲左右，持續(xù)2 ～ 4年即進(jìn)入絕經(jīng)期。絕經(jīng)后期持續(xù)6 ～ 8年[3]。因此女性圍絕經(jīng)期的生理變化周期為8 ～ 12年之間，女性絕經(jīng)根本的原因是由于卵巢功能衰竭，卵巢分泌的雌激素減少，不能滿足機(jī)體對(duì)雌激素最低水平需求，臨床上稱為雌激素的負(fù)平衡，討論卵巢功能中雌激素的定義是雌二醇，雌激素主要由卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，卵巢功能衰竭后，雌二醇急劇下降引起雌二醇缺乏疾病。雌激素有許多的生理功能，是健康女性不可或缺的，雌激素參與神經(jīng)退行性疾病、雌激素反應(yīng)性腫瘤和骨質(zhì)疏松等與PM關(guān)系密切。女性絕經(jīng)出現(xiàn)以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀者為PMS[4]。雌激素受體（estrogen receptor，ER）是一種蛋白質(zhì)分子，存在于靶器官的細(xì)胞內(nèi)，雌激素要與ER結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[5]，女性機(jī)體中ER幾乎覆蓋全身所有的組織和器官，數(shù)量超過(guò)400種，ER受雌激素的控制和支配，F(xiàn)M患者其雌激素不足，影響ER的功能，組織和器官出現(xiàn)退行性變化，產(chǎn)生一系列的病征[6]。調(diào)查資料顯示，預(yù)計(jì)到2030年全世界絕經(jīng)婦女人數(shù)將有12億[7]，綜上所述，PMS患者不但人數(shù)眾多，而且病因復(fù)雜，預(yù)防和治療PMS患者已成為全球性的醫(yī)學(xué)課題。

2 ERT與血管性疾病

血管性疾病（vascular disease，VD）一般是指動(dòng)脈以管壁增厚、變硬，失去彈性和管腔狹小等退行性和增生性病變?yōu)樘卣鞯姆茄装Y性病變，引起的冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦出血和腦梗死等疾病[8]，VD與年齡增長(zhǎng)密切相關(guān)，疾患在青少年時(shí)累積，到中老年時(shí)發(fā)病[9]。絕經(jīng)被認(rèn)為是一種自然現(xiàn)象，可不必過(guò)多干預(yù)，然而女性特征及其生理功能依賴于正常濃度的雌激素水平，絕經(jīng)患者其卵巢功能衰竭，雌激素水平顯著減少[2]，機(jī)體處于雌激素的負(fù)平衡之中，研究證明，雌激素缺乏的絕經(jīng)患者在神經(jīng)退行性疾病、雌激素反應(yīng)性腫瘤和骨質(zhì)疏松，以及引發(fā)肥胖、心血管和代謝性疾病等患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[9]。有研究表明，與同齡男性相比，絕經(jīng)前女性VD的發(fā)生率和死亡率較低，絕經(jīng)后其發(fā)生率和死亡率與同齡男性相比差別不大[10]。在對(duì)46歲前的女性絕經(jīng)患者的探討中發(fā)現(xiàn)，與同齡非絕經(jīng)女性比較，絕經(jīng)患者發(fā)生心臟病、腦卒中或其他心血管事件的幾率是非絕經(jīng)女性的2倍[11]。與同齡男性相比，在55歲以前，男性代謝綜合征的患病率顯著高于女性，而55歲以后女性代謝綜合征患病率等于甚至高于同齡男性，因此認(rèn)為絕經(jīng)是MS的危險(xiǎn)因素[12]。研究證實(shí)，雌激素生理作用的發(fā)揮主要通過(guò)與ER結(jié)合靶基因上的雌激素應(yīng)答元件（estrogen response element， ERE），調(diào)節(jié)基因表達(dá)或與其他核蛋白相互作用以改變基因的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的[13]。雌激素水平低下與肥胖、脂代謝紊亂、糖耐量異?；?型糖尿病、高血壓等胰島素抵抗組分密切相關(guān)[14]。ER通過(guò)促進(jìn)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)糖、脂代謝關(guān)鍵酶的活性，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和轉(zhuǎn)位等多種機(jī)制，改善胰島素抵抗[15]。提示雌激素及其信號(hào)通路在女性胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[16]。HRT是對(duì)激素缺乏的絕經(jīng)期女性補(bǔ)充雌激素及孕激素以緩解其PMS癥狀的治療方法[17]。有研究顯示，對(duì)PMS患者，HRT可明顯改善PMS的癥狀，預(yù)防心血管疾病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。目前認(rèn)為，HRT主要通過(guò)直接作用、影響血管內(nèi)皮功能、雌激素代謝物作用、影響腎素血管緊張素系統(tǒng)、拮抗氧化應(yīng)激作用以及抑制血管重塑等實(shí)現(xiàn)緩解MS的作用。HRT可通過(guò)不同機(jī)制對(duì)VD具有某些方面的保護(hù)作用，可以降低女性VD危險(xiǎn)系數(shù)[12]。但一些臨床試驗(yàn)結(jié)果不支持HRT對(duì)絕經(jīng)后女性VD具有預(yù)防作用，甚至有認(rèn)為HRT還會(huì)增高絕經(jīng)后女性的VD的患病風(fēng)險(xiǎn)[13]。提示絕經(jīng)期女性VD的患病機(jī)制和控制策略還有待進(jìn)一步探討。在決定是否應(yīng)用HRT前，應(yīng)對(duì)使用者的情況進(jìn)行必要的評(píng)估，綜合評(píng)價(jià)其是否符合HRT治療的條件，在嚴(yán)格的適用范圍，排除禁忌證等，告知患者根據(jù)情況作出是否選擇HRT，并簽知情同意書[5]。同時(shí)患者使用激素替代治療方案、藥物的劑量和使用時(shí)限等都應(yīng)當(dāng)個(gè)體差異作調(diào)整。在接受HRT治療期間，注意觀察有無(wú)不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)VD和腫瘤的危險(xiǎn)因素觀察指標(biāo)，盡量降低HRT對(duì)患者的損傷[17]。

3 ERT與腫瘤

自從HRT臨床應(yīng)用以來(lái)，人們對(duì)ERT與腫瘤裨益的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了崎嶇的過(guò)程[18]。女性絕經(jīng)期本身就處于惡性腫瘤的好發(fā)年齡，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與雌激素關(guān)系密切，還有一些腫瘤，例如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等是雌激素依賴的，ERT與腫瘤的關(guān)系就顯得樸朔迷離，難定乾坤，你沒(méi)有辦法斷定下列問(wèn)題的正確性：（1）絕經(jīng)期間不用ERT發(fā)生的惡性腫瘤，是不是因?yàn)椴挥肊RT才發(fā)生的；（2）絕經(jīng)期間用了ERT發(fā)生的惡性腫瘤，是不是因?yàn)橛昧薊RT才發(fā)生的；（3）絕經(jīng)期間發(fā)生了惡性腫瘤，用了ERT惡性腫瘤發(fā)生進(jìn)展，是不是因?yàn)橛昧薊RT才發(fā)生的；（4）絕經(jīng)期間發(fā)生了惡性腫瘤，用了ERT惡性腫瘤好轉(zhuǎn)，是不是因?yàn)橛昧薊RT才好轉(zhuǎn)？嚴(yán)格意義來(lái)說(shuō)ERT可以緩解PMS患者的臨床癥狀，對(duì)于其改善血管疾病和惡性腫瘤方面就不應(yīng)當(dāng)作過(guò)多的解讀，好的效果不應(yīng)歸其功勞，不好的結(jié)果也盡量不要?dú)w咎于ERT，ERT與惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展獨(dú)立與聯(lián)系并存，只是孰輕孰重的問(wèn)題[19]。眾所周知，ER包括核受體和膜性核受體兩大類：目前與女性生殖器官腫瘤密切相關(guān)的核受體（ERa、ERb）和膜性核受體G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1（G protein-coupled estrogen receptor 1， GPER1）備受關(guān)注，其中ERa、ERb和GPER1與乳腺腫瘤有關(guān)聯(lián)，ERa、ERb與子宮和卵巢腫瘤有關(guān)聯(lián)，人們對(duì)ERa、ERb和GPER1的詳細(xì)研究后認(rèn)為，患有子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期、Ⅱ期的絕經(jīng)期婦女患者，和患有宮頸鱗癌、宮頸透明細(xì)胞癌、陰道鱗癌和上皮性卵巢癌的絕經(jīng)期婦女患者，可以選擇性地使用HRT，但對(duì)于宮頸腺癌及晚期子宮內(nèi)膜癌患者是不宜使用HRT[20]。HRT有刺激并激活靜止的殘余腫瘤細(xì)胞的危險(xiǎn)，因此對(duì)曾患婦科腫瘤的患者，使用HRT應(yīng)更加慎重[21]。子宮內(nèi)膜癌術(shù)后是否可以給予HRT的問(wèn)題。觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一[22]。雖然子宮內(nèi)膜癌被認(rèn)為是HRT的禁忌，但對(duì)此觀點(diǎn)提出異議的報(bào)道正逐漸增多[23]。激素受體在各組織、器官中的表達(dá)與生理功能仍缺乏全面的了解，其與臨床的關(guān)系尚需要更進(jìn)一步的深入研究[24]。

綜上所述，絕經(jīng)是婦女生命中不可繞開(kāi)的過(guò)程，在婦女的保健知識(shí)、文化和社會(huì)觀念中，充分認(rèn)識(shí)絕經(jīng)存在的普遍性，不斷提高婦女對(duì)絕經(jīng)知識(shí)的知曉率，客觀對(duì)待HRT的臨床應(yīng)用，正確認(rèn)識(shí)HRT治療期間產(chǎn)生的心血管疾病和腫瘤的科學(xué)意義，對(duì)于患者和醫(yī)護(hù)人員都有現(xiàn)實(shí)意義[25-27]。

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（收稿日期：2015-03-31）