抑制素A與相關(guān)病理妊娠的研究進展

吳　璨(綜述) ，張學(xué)勤(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650101)

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抑制素A與相關(guān)病理妊娠的研究進展

吳璨△(綜述) ，張學(xué)勤※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650101)

摘要：抑制素A在妊娠期間主要來源于胎盤，其合成與分泌與胎盤功能密切相關(guān)，參與妊娠的發(fā)生、發(fā)展。抑制素A的水平在正常妊娠時表現(xiàn)為兩個高峰，但在不同的病理妊娠中有不同的變化。通過研究抑制素A與病理妊娠的關(guān)系，可為相關(guān)病理妊娠(如子癇前期、流產(chǎn)、異位妊娠等)的預(yù)測、早期診斷、治療及預(yù)后等提供一定的臨床指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：病理妊娠；抑制素A；胎盤；滋養(yǎng)細胞

抑制素是下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控系統(tǒng)的重要激素[1]，是一種多肽糖蛋白二聚體，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族中的一員[2]。抑制素主要由卵巢顆粒細胞、黃體細胞等合成和分泌，存在于睪丸支持細胞、腦垂體、骨髓、腎及腎上腺等中[3]。妊娠期間，母體血清、羊水及胎兒循環(huán)中的抑制素A主要是由胎盤合體滋養(yǎng)細胞合成并分泌，參與女性生殖生理的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，與子宮內(nèi)膜蛻膜化、胚胎植入、滋養(yǎng)細胞增殖分化有關(guān)，影響著妊娠的發(fā)生、發(fā)展、維持以及胎盤和胎兒的生長發(fā)育等[4]。研究發(fā)現(xiàn)，測定抑制素A可為預(yù)測及早期診斷子癇前期、流產(chǎn)、異位妊娠、胎兒生長受限、唐氏綜合征等提供指導(dǎo)[1,3]?，F(xiàn)就抑制素A相關(guān)病理妊娠的研究進展進行闡述。

1抑制素A

1.1抑制素A的結(jié)構(gòu)及來源抑制素A是一個由二硫鍵連接α亞基(分子質(zhì)量為18×103)和β亞基(分子質(zhì)量為14×103)組成的異二聚體糖蛋白，當(dāng)二硫鍵斷裂時抑制素A即喪失活性。抑制素A可由卵巢顆粒細胞、黃體細胞、腎和腎上腺、腦垂體等多種細胞和組織器官分泌，在妊娠期間主要由胎膜、蛻膜及胎盤分泌。抑制素A的合成分泌受多種激素和細胞因子的影響，如卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇等促性腺激素可促進抑制素A的分泌，表皮生長因子、卵泡抑素等則可抑制抑制素A的分泌。

1.2抑制素A的生理功能抑制素A主要有以下作用：①抑制素A在垂體水平的分泌能抑制卵泡刺激素的釋放，促進雌二醇的合成，其在優(yōu)勢卵泡的選擇、卵泡發(fā)育及卵巢功能衰退的調(diào)節(jié)方面有重要作用，可反映性腺的發(fā)育成熟度、卵泡發(fā)育及排卵情況[3]；②抑制素A在妊娠期間對胎盤產(chǎn)生的妊娠相關(guān)激素，如人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)、人胎盤催乳素、孕激素等有調(diào)控作用[5]，當(dāng)其釋放到絨毛間隙，經(jīng)子宮血管進入母體血液循環(huán)后可調(diào)節(jié)相應(yīng)性激素的分泌，從而維持正常妊娠及胎兒的生長發(fā)育[6]；③抑制素A在妊娠期間主要來源于胎盤滋養(yǎng)細胞，其對胚胎種植分化、調(diào)控滋養(yǎng)細胞侵入子宮蛻膜有重要調(diào)節(jié)作用，對胎盤母體部分的形成也有一定影響；④抑制素A能促進促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素等的釋放，刺激紅細胞生成，對早期胚胎形成、發(fā)育及性腺的分化、發(fā)育起到一定作用[6]；⑤抑制素A通過與Rb蛋白、p53蛋白、轉(zhuǎn)錄因子E2F家族結(jié)合及調(diào)控線粒體代謝，發(fā)揮促細胞凋亡及抑制腫瘤細胞增殖的作用[7]。

1.3抑制素A在正常妊娠中的水平變化抑制素A是妊娠期間抑制素的主要存在形式，其在妊娠8～10周及分娩時形成兩個高峰，孕14～30周趨于穩(wěn)定，分娩后則迅速降低[8]。妊娠期間母體血清中抑制素A水平的變化與胎兒胎盤物質(zhì)交換的建立及維持有關(guān)[9]，是胎盤形成、生長、發(fā)育過程中保持足夠血液供應(yīng)的基本，對維持正常妊娠及胎兒生長發(fā)育起重要調(diào)控作用，是一種生理性保護機制，同時也反映了妊娠過程中胎盤的功能[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制素A的水平可反映胎盤的功能，抑制素A在胎盤娩出后1 h明顯降低，hCG在4 h后才開始降低，說明抑制素A的敏感性高于hCG，且抑制素A的半衰期較短，其在反映胎盤功能上優(yōu)于hCG，推測抑制素A可作為反映早期妊娠胎盤功能的一項特異性指標(biāo)來預(yù)測妊娠結(jié)局[10]。

2抑制素A與相關(guān)病理妊娠

2.1抑制素A與子癇前期子癇前期是妊娠期所特有的疾病，主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫及全身器官功能紊亂，其嚴(yán)重威脅著母嬰健康。子癇前期的病因尚不明確，目前認為，胎盤滋養(yǎng)細胞功能障礙導(dǎo)致子宮螺旋小動脈重鑄不足、胎盤微血栓形成使胎盤缺血缺氧、絨毛著床淺、血管內(nèi)皮細胞受損、炎性反應(yīng)、免疫過度激活等是子癇前期發(fā)病的主要原因。

子癇前期孕婦胎盤合成抑制素A的能力明顯升高，抑制素A水平的升高可造成滋養(yǎng)細胞增殖、分化異常及功能受損，從而影響胎盤絨毛著床以及胎盤的形成、發(fā)育及功能，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。此外，由于抑制素A水平的升高可引起子宮局部激素-免疫細胞-細胞因子內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變[11]，使促性腺激素釋放激素、hCG等激素釋放紊亂，導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞的侵襲能力降低，胎盤血管生長發(fā)育不良，母體血管通透性異常，母體調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)適應(yīng)妊娠期間相應(yīng)改變的能力降低，并引起胎盤血流減少，發(fā)生缺血、缺氧、代謝障礙等，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生[2]。

正常妊娠的發(fā)生、發(fā)展及維持有賴于細胞滋養(yǎng)細胞的正常增殖和分化，研究已證實，胎盤中合體滋養(yǎng)層的發(fā)育不良和缺血性損害以及細胞滋養(yǎng)層的過度增生與滋養(yǎng)細胞浸潤過淺有關(guān)，進而引起子癇前期[12]。Hamasaki等[13]認為，子癇前期孕婦胎盤激素的合成和分泌處于失衡狀態(tài)，孕婦的胎盤絨毛在缺血、缺氧環(huán)境下導(dǎo)致細胞滋養(yǎng)細胞過度增生。而子癇前期孕婦血清及胎盤中高水平的抑制素A可能是滋養(yǎng)細胞過度增生的結(jié)果[14]。呂秀翠和劉群英[15]研究抑制素A在胎盤組織中的表達發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細胞(包括合體滋養(yǎng)細胞和細胞滋養(yǎng)細胞)陽性染色最強，血管內(nèi)皮細胞次之，絨毛間質(zhì)則無陽性染色。 此外，子癇前期時升高的抑制素A可刺激炎性細胞產(chǎn)生及釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素等細胞因子，造成血管痙攣，組織缺血、缺氧加重，血管內(nèi)皮細胞受損，引起器官功能損傷，形成惡性循環(huán)[16]。

2.2抑制素A與流產(chǎn)流產(chǎn)是臨床常見的異常妊娠之一，其發(fā)生與染色體異常、子宮異常、胎盤功能不足、內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、母體感染、環(huán)境因素等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，抑制素A調(diào)控其他激素在妊娠期間母體的適應(yīng)性變化，如母胎界面的免疫耐受，滋養(yǎng)層的增殖、分化，胚胎的種植、分化，胎兒的生長發(fā)育及hCG的分泌等[17]。

妊娠早期當(dāng)胎盤發(fā)育障礙或分泌功能障礙時，胎盤合成抑制素A的能力降低[15-16]，抑制素A水平的降低可引起母體激素分泌紊亂、物質(zhì)代謝紊亂及胎盤局部激素-免疫細胞-細胞因子內(nèi)環(huán)境改變，進而又造成胎盤相關(guān)激素(如促性腺激素釋放激素、hCG等)合成及分泌異常，影響滋養(yǎng)細胞的增殖分化，限制滋養(yǎng)細胞的侵蝕能力，導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良，胎盤著床淺，影響胚胎的生長發(fā)育，最終導(dǎo)致先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等[18]。

2.3抑制素A與異位妊娠異位妊娠是指受精卵在子宮腔外著床，是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，患者可出現(xiàn)下腹痛、腹腔內(nèi)出血、休克，甚至危及生命，早期診斷及治療異位妊娠可避免切除輸卵管，保全孕婦的生育功能。

陳芳芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠時母體血清中由胎盤合體滋養(yǎng)細胞合成和分泌的抑制素A增高，異位妊娠時由于絨毛膜滋養(yǎng)層細胞發(fā)育不良、胎盤功能不足使抑制素A分泌明顯減少。李沫等[20]研究表明，抑制素A有助于子宮內(nèi)膜蛻膜化，若其合成及分泌功能異?？捎绊懽訉m內(nèi)膜正常的蛻膜化，影響血管重鑄，導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞不能正常種植、著床于子宮內(nèi)膜，從而發(fā)生異位妊娠。

2.4抑制素A與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)ICP是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢和黃疸，血清膽汁酸水平升高是確斷該病最主要的實驗室證據(jù)。ICP可導(dǎo)致胎兒窘迫、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)，甚至不能預(yù)測的胎兒突然死亡。

孫袁等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦血清中抑制素A的水平明顯升高且與病情程度呈正相關(guān)，ICP孕婦血清膽汁酸顯著增加并沉積于胎盤組織而影響胎盤功能，導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞增生，進而刺激胎盤合成抑制素A增多，而血液中的抑制素A通過血液循環(huán)作用于肝臟，競爭性與激活素受體結(jié)合，引起肝細胞生長抑制，加重肝細胞缺血、缺氧及代謝異常，進而又加重膽汁酸淤積，造成惡性循環(huán)，危及母嬰生命。

2.5抑制素A與唐氏綜合征唐氏綜合征又稱21三體綜合征或先天愚型，是非整倍體染色體異常的代表性疾病，常合并先天性心臟病、胃腸缺陷等畸形，是新生兒智力發(fā)育遲緩的最常見原因。因此，尋求一種有效的產(chǎn)前篩查方法一直是醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo)。

唐氏綜合征妊娠中，母體血標(biāo)志物水平的變化機制尚不清楚。20世紀(jì)有學(xué)者將孕婦母血中甲胎蛋白、游離雌三醇和hCG結(jié)合起來作為唐氏綜合征的篩查指標(biāo)，唐氏綜合征患者通常甲胎蛋白、游離雌三醇水平降低、hCG升高，該方法的臨床檢出率為69%[22]。研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征孕婦體內(nèi)抑制素A的水平比正常妊娠者高2倍，在常規(guī)篩查這3種指標(biāo)的基礎(chǔ)上增加抑制素A的檢測，可將檢出率提高到76%[23]。目前抑制素A已是孕中期唐氏綜合征常規(guī)篩查的第4個血清標(biāo)志物，但其是否可用于妊娠早期唐氏綜合征及其他染色體疾病的篩查還有待進一步研究。

3結(jié)語

抑制素A與病理妊娠(如子癇前期、流產(chǎn)、異位妊娠等)具有相關(guān)性，但母體血清及羊水中抑制素A水平的變化到底是導(dǎo)致病理妊娠發(fā)生的原因，還是病理妊娠發(fā)生后機體的反應(yīng)或結(jié)果還有待于進一步研究。妊娠期間抑制素A由胎盤合成、分泌，其水平變化對內(nèi)分泌調(diào)控，妊娠發(fā)生、發(fā)展及維持，胎兒生長發(fā)育發(fā)揮重要作用。通過對母體血液、尿液、羊水、胎兒血液、胎盤中抑制素A的研究，希望找出早期預(yù)測、預(yù)防、監(jiān)測相關(guān)病理妊娠的方法，從而提高妊娠成功率及胎兒存活率。

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Research Progress of Pathologic Pregnancy Related to Inhibin A

WUCan,ZHANGXue-qin.

(DepartmentofObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)

Abstract:Inhibin A mainly comes from the placenta during pregnancy,the synthesis and secretion of which is closely related to placental function,and it is involved in the occurrence and development of pregnancy.Its level in normal pregnancy is characterized by two peaks,but different in a variety of pathologic pregnancy.Research on the relationship between pathologic pregnancy and inhibin A will offer the possibility for prediction,early diagnosis,early treatment and prognosis of the related pathological pregnancy,such as preeclampsia,abortion,ectopic pregnancy and so on.

Key words:Pathologic pregnancy; Inhibin A; Placenta; Trophocyte

收稿日期：2014-02-10修回日期：2014-07-21編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.012

中圖分類號：R714

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0030-03