Wnt信號(hào)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

謝　妮(綜述),何成松(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,四川 瀘州 646000)

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Wnt信號(hào)通路與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

謝妮△(綜述),何成松※(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,四川 瀘州 646000)

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以滑膜炎癥和增殖為主要特征的自身免疫性疾病，滑膜炎可持續(xù)性導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。隨著對(duì)RA研究的深入，其發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在滑膜細(xì)胞異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Wnt信號(hào)通路參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，在RA滑膜炎癥以及調(diào)節(jié)骨代謝過程中起重要作用。在RA患者病情發(fā)展過程中，Wnt信號(hào)通路在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中發(fā)揮效應(yīng)，促進(jìn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)侵蝕的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；Wnt信號(hào)通路；滑膜細(xì)胞；成骨細(xì)胞；破骨細(xì)胞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性多關(guān)節(jié)炎癥為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其主要特征為滑膜炎癥及增生、血管翳的形成，造成軟骨及骨質(zhì)破壞，最終引起關(guān)節(jié)畸形及功能障礙。Wnt信號(hào)通路是細(xì)胞增殖分化的關(guān)鍵調(diào)控通路之一，目前已知其與器官及組織的早期發(fā)育有密切聯(lián)系，該通路的異常激活或表達(dá)可引起各種疾病的發(fā)生。隨著對(duì)Wnt信號(hào)通路研究的深入，近年發(fā)現(xiàn)此途徑在RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast 1ike synoviocytes,FLS)異常激活增殖、軟骨破壞及骨質(zhì)丟失中發(fā)揮重要作用[1]。該文主要深入探討Wnt信號(hào)通路在RA發(fā)病機(jī)制的作用，為開發(fā)治療RA的分子靶點(diǎn)提供新的思路。

1Wnt及其信號(hào)通路

1.1Wnt基因、Wnt蛋白及相關(guān)受體追溯Wnt基因發(fā)現(xiàn)歷史，Wnt基因的報(bào)道來自對(duì)果蠅的無翅基因(wingless)和鼠類乳腺癌病毒的研究。Wingless基因最早發(fā)現(xiàn)于果蠅胚胎發(fā)育過程中，是作用于胚胎發(fā)育及成年動(dòng)物肢體形成的基因。1982年Nusse和Varmus[2]在小鼠乳腺癌相關(guān)病毒基因插入誘導(dǎo)產(chǎn)生小鼠乳腺癌過程中克隆出一種原癌基因，被稱作Int1癌基因。Int1癌基因與Wingless基因具有同源性，因此將兩個(gè)名稱合并命名為Wnt基因。目前已知哺乳動(dòng)物至少表達(dá)19種Wnt蛋白，其特點(diǎn)是由Wnt基因編碼的一類不溶于水的分泌型糖蛋白，長度為350～380個(gè)氨基酸，且?guī)в幸欢?4個(gè)半胱氨酸殘基富集的高度保守信號(hào)區(qū)域，起始為疏水信號(hào)序列，其后含有多個(gè)糖基化位點(diǎn)[3]。不同的Wnt蛋白均需與相互對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。Wnt受體根據(jù)其活性的差異性可分為卷曲蛋白受體(frizzled，F(xiàn)z)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6 (low density lipoprotein receptor related proteins 5/6,LRP5/6)、酪氨酸激酶受體等,其中LRP5/6與Fz尤為重要[4]。

1.2Wnt信號(hào)通路Wnt基因編碼產(chǎn)物所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為Wnt信號(hào)通路，主要包括3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[即依賴β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)途徑]、Wnt/Ca信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Wnt/平面細(xì)胞極性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[5]。

1.2.1經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路其是目前研究最詳細(xì)和最重要的信號(hào)通路。參與該通路的成分主要包括β-catenin等胞質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白、跨膜受體(LRP5/6和Fz)及T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)。經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要通過調(diào)節(jié)β-catenin在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定和蓄積而發(fā)揮作用[6]。當(dāng)Wnt信號(hào)通路未活化時(shí)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin蛋白量的低水平由酪蛋白激酶1、軸蛋白(axis inhibitor,Axin)、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、結(jié)直腸腺瘤性息肉病基因編碼的蛋白等構(gòu)成降解復(fù)合體維持[7]。首先是由GSK-3β將β-catenin的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的β-catenin結(jié)合于β轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)蛋白，隨后通過泛素/蛋白酶體途徑降解，在無β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核的情況下，TCF/LEF功能被抑制并關(guān)閉Wnt下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[8]。當(dāng)Wnt信號(hào)通路活化時(shí)，拮抗降解復(fù)合體參與β-catenin水平的調(diào)節(jié)。Wnt信號(hào)通路由Wnt蛋白與相應(yīng)Fz和LRP5/6組成的膜受體復(fù)合物結(jié)合啟動(dòng)[9]，細(xì)胞內(nèi)蓬亂蛋白(dishevelled,Dsh)與復(fù)合物中的Fz結(jié)合并磷酸化激活，磷酸化的Dsh激活鳥苷酸結(jié)合蛋白，由鳥苷酸結(jié)合蛋白將GSK-3β從降解復(fù)合體上解離下來，導(dǎo)致復(fù)合物失去降解活性。此外,Axin/GSK-3β結(jié)合復(fù)合物中的LRP6被GSK-3β雙磷酸化，Axin一端與LRP6的磷酸化位點(diǎn)相結(jié)合，另一端與調(diào)解胞內(nèi)β-catenin水平的降解復(fù)合體結(jié)合，導(dǎo)致降解復(fù)合體的降解，抑制β-catenin磷酸化，從而使β-catenin在胞質(zhì)中積聚并轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)，與TCF/LEF結(jié)合，抑制TCF/LEF與相應(yīng)轉(zhuǎn)錄抑制因子的結(jié)合，促進(jìn)經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶基因的轉(zhuǎn)錄[10]。

1.2.2Wnt/Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由Wnt5a和Wnt11激活，Wnt/Fz活化胞質(zhì)中的Dsh,通過G蛋白活化蛋白激酶C和磷脂酶C,導(dǎo)致胞質(zhì)Ca2+濃度增加，Ca2+進(jìn)一步激活Ca2+相關(guān)蛋白,引起包括核因子κB和活化T細(xì)胞核因子在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子聚集,導(dǎo)致靶基因表達(dá)[11]。

1.2.3Wnt/平面細(xì)胞極性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Wnt蛋白通過結(jié)合卷曲蛋白與Dsh激活小三磷酸細(xì)胞鳥苷酸酶，從而激活c-Jun氨基端激酶途徑來發(fā)揮作用，參與細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞極性的建立。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活可分別通過LRP5/6或酪氨酸激酶受體1/2與Fz結(jié)合以及募集下游的細(xì)胞質(zhì)摧毀復(fù)合物實(shí)現(xiàn),這樣就把經(jīng)典/非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路聯(lián)系起來[12]。

1.3Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)及功能Wnt信號(hào)通路的調(diào)節(jié)可分為位于胞膜、胞質(zhì)和細(xì)胞外的調(diào)控。首先，Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞膜中的調(diào)節(jié)分為3類：①LRP5/6的抑制性配體,如Dickkopfs(DKKs)。DKKs是一種分泌型糖蛋白，它包括DKK1～4，除DKK3外，其余均能抑制Wnt信號(hào)通路，以DKK1最為重要，DKK1可結(jié)合并改變LRP6的構(gòu)象，阻止LRP6與Fz-Wnt復(fù)合物結(jié)合，從而LRP6與Fz-Wnt復(fù)合物不能形成正常的Wnt/LRP6/Fz三體復(fù)合物，阻斷下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，DKK1與其跨膜受體Kremen1/Kremen2及LRP5/6形成三聚體后,快速誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞細(xì)胞膜上的LRP5/6，抑制Wnt信號(hào)通路[13]。②Wnt受體競爭性抑制Wnt配體，如分泌性卷曲相關(guān)蛋白(secreted frizzled-related proteins,sFRPs)，sFRPs含有與Fz胞外區(qū)相似的區(qū)域，該區(qū)域直接競爭性結(jié)合于Wnt蛋白，阻止其與Fz受體結(jié)合，下調(diào)Wnt信號(hào)通路。③硬骨素是一種分泌型的富含胱氨酸的骨細(xì)胞特異性糖蛋白質(zhì)，硬骨素可結(jié)合細(xì)胞膜上的LRP5/6受體，阻斷LRP5/6與卷曲蛋白結(jié)合，抑制經(jīng)典的Wnt通路。其次，在胞質(zhì)中GSK-3β通過磷酸化LRP6，調(diào)控降解復(fù)合物的解離，正/負(fù)向調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。最后，Wnt信號(hào)通路還受細(xì)胞外因素的影響，如乙酰肝素蛋白聚糖。Wnt信號(hào)通路在表達(dá)調(diào)控細(xì)胞的遷移黏附及細(xì)胞極化等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Wnt信號(hào)通路異常事件的發(fā)生可引起細(xì)胞的增殖，最終可導(dǎo)致多種惡性腫瘤的發(fā)生。

2RAFLS中的Wnt信號(hào)通路及作用

RA以滑膜的增生和炎癥導(dǎo)致骨質(zhì)破壞為主要特征，正常的滑膜內(nèi)膜是由FLS和巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞組成，RA患者 FLS的增殖和凋亡平衡失調(diào)，使FLS不斷地“腫瘤樣”增生，間接造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞[14]。RA患者FLS分裂的速度較正常人或骨關(guān)節(jié)炎患者快，激活的FLS可產(chǎn)生促炎因子以及細(xì)胞基質(zhì)降解分子，導(dǎo)致軟骨和骨的持續(xù)性破壞。關(guān)于RA患者FLS活化的分子調(diào)節(jié)機(jī)制還需進(jìn)一步研究探索，目前已有的研究表明RA患者FLS中β-catenin的表達(dá)升高，激活Wnt信號(hào)通路，從而使RA患者FLS激活[15]。Sen等[16]通過收集RA關(guān)節(jié)滑膜組織切片研究發(fā)現(xiàn)了幾種同源Wnt蛋白(Wnt1、Wnt5a等)均較骨關(guān)節(jié)炎患者和正常人滑膜組織高，下調(diào)Wnt1和Wnt5a能夠抑制FLS活化增殖。Wnt5/Fz5和Wnt1介導(dǎo)的Wnt信號(hào)通路與RA的發(fā)生密切相關(guān)。①Wnt5a/Fz5信號(hào)通路可能參與促進(jìn)炎癥前體因子，如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6、IL-8等的合成，使RA滑膜中白細(xì)胞活化，促進(jìn)骨吸收[17]。Wnt5a也有利于增加FLS釋放基質(zhì)細(xì)胞起源因子1，基質(zhì)細(xì)胞起源因子1使淋巴細(xì)胞從血管內(nèi)到滑膜的滲透作用增加，Wnt5a受體拮抗劑使RA滑膜中的FLS中炎癥細(xì)胞因子表達(dá)量降低，可用于RA關(guān)節(jié)滑膜炎的治療。Wnt5a和Fz5的特異結(jié)合參與RA滑膜中的FLS的激活，可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，加速滑膜新生血管的生成，促進(jìn)滑膜的增殖。②FLS中Wnt1信號(hào)通路除了可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶前體(matrix metalloproteinase precursor,pro-MMPs)的合成外也可調(diào)節(jié)纖維連接蛋白的表達(dá),前者促使基質(zhì)金屬蛋白合成增加，基質(zhì)金屬蛋白在RA滑膜的FLS中高表達(dá)，可導(dǎo)致骨侵蝕破壞，后者可提高RA滑膜中骨髓干細(xì)胞和白細(xì)胞結(jié)合能力，增強(qiáng)FLS存活的能力。非RA的FLS被表達(dá)Wnt1的載體轉(zhuǎn)染后，Wnt1的過表達(dá)可上調(diào)pro-MMP3，而抗Wnt1抗體或重組sFRPs可阻止pro-MMP3的表達(dá)?？傊琖nt信號(hào)通路在RA的FLS中導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞過程的作用方式多種多樣，且發(fā)揮持續(xù)作用。

3Wnt信號(hào)通路與RA骨代謝

正常骨形態(tài)結(jié)構(gòu)是成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)承擔(dān)的新骨形成和破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)承擔(dān)的骨質(zhì)吸收兩種作用相互形成動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果。既往研究已證明，長期持續(xù)的激活Wnt/β-catenin通路可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向OB分化、增殖和成熟[18]。最近發(fā)現(xiàn)，在一定生理病理?xiàng)l件下Wnt信號(hào)通路對(duì)骨吸收也至關(guān)重要[19]。在RA患者OB中Wnt信號(hào)通路的抑制因子表達(dá)增強(qiáng)，從而抑制OB的活性，阻止Wnt/β-catenin信號(hào)誘導(dǎo)的成骨發(fā)生過程。Diarra等[20]發(fā)現(xiàn)，用抗DKK1抗體轉(zhuǎn)染RA患者，可恢復(fù)RA中OB與OC失衡狀態(tài)，從而使骨侵蝕減少，表明DKK1是RA患者骨侵蝕的重要參與者。表達(dá)于FLS上的核因子κB受體激活配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)與核因子κB受體活化因子結(jié)合后，使OC功能亢進(jìn)引發(fā)骨質(zhì)破壞。Wnt信號(hào)通路對(duì)OC作用依賴OB分泌的骨保護(hù)素的表達(dá),骨保護(hù)素與RANKL結(jié)合，競爭性抑制RANKL與核因子κB受體活化因子的作用，抑制OC的生成及功能活化。阻斷FLS中Wnt5a/Fz5信號(hào)途徑可減少RANKL合成及表達(dá)，直接影響OC活化和存活，從而抑制骨破壞。研究證明，Wnt信號(hào)通路的抑制因子如DKK1能夠降低骨保護(hù)素/RANKL比值，有利于OC分化成熟，促進(jìn)RA患者骨重塑中的分解代謝，誘導(dǎo)骨基質(zhì)降解[21]。用抗DKK1抗體治療關(guān)節(jié)炎模型小鼠時(shí)引起新的骨重建抑制骨破壞，剔除小鼠單個(gè)DKK1的等位基因可觀察到骨贅形成。在RA患者滑膜組織中可分離到DKK1，且含量明顯高于健康人或骨關(guān)節(jié)炎患者，DKK1作為一種重要的介質(zhì)與骨侵蝕及RA炎癥有關(guān),其表達(dá)與疾病活動(dòng)度成比例,也可作為RA骨侵蝕的生物學(xué)標(biāo)志物[22]。

4Wnt信號(hào)通路與RA炎癥細(xì)胞

在長期患病的RA患者滑膜FLS內(nèi)增生大量骨侵蝕相關(guān)的因子,包括IL-1、IL-6、Wnt7b和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。Nakamura等[23]研究證明，在RA中Wnt7b表達(dá)上調(diào)，將Wnt7b導(dǎo)入RA的FLS和OB中發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子表達(dá)上升，這些促炎因子在RA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。例如，在RA的臨床治療中用IL-1和TNF-α抑制劑可減輕關(guān)節(jié)癥狀，調(diào)節(jié)骨重塑并延緩骨侵蝕的進(jìn)展，TNF-α拮抗劑的部分骨保護(hù)作用可能是通過抑制Wnt/DKK1表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，這也可推論TNF-α可促進(jìn)DKK1的上調(diào)。在RA患者OB和滑膜組織中，Wnt5a介導(dǎo)的非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路活化FLS,促進(jìn)骨質(zhì)破壞、誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥趨化因子。研究表明，RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥控制后可伴隨Wnt信號(hào)通路sFRP1、sFRP2等負(fù)調(diào)控因子明顯減少，表明炎癥對(duì)Wnt信號(hào)通路有調(diào)控作用[24]。樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)專職呈遞抗原細(xì)胞，并將抗原信息呈遞給淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。RA滑液和滑膜中存在更多的DC，DC以及活化的淋巴細(xì)胞在RA抗原呈遞中相互作用，使關(guān)節(jié)滑膜中的免疫炎癥細(xì)胞異?；罨Ｑ芯縒nt蛋白在健康人與RA患者外周血DC中表達(dá)的差異性，提示RA患者Wnt信號(hào)通路在DC分化成熟過程中有重要作用[25]。文獻(xiàn)報(bào)道，體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的DC在分化過程中，Wnt5a及其受體Fz2的表達(dá)量會(huì)明顯增強(qiáng)，DC自分泌Wnt5a或其他的Wnt蛋白，通過表面的受體激活Wnt信號(hào)通路，調(diào)控自身的分化或功能[26]。

5小結(jié)

目前已明確Wnt信號(hào)通路在RA骨代謝過程中發(fā)揮獨(dú)特的作用,但是Wnt信號(hào)通路的各種因子如何相互作用，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究明確。近年來國內(nèi)外對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與RA關(guān)系的研究較多，而非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的機(jī)制更加復(fù)雜，其轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚未完全明確，仍需要更進(jìn)一步的研究。Wnt通路阻斷劑DKK1在RA骨重塑中起重要作用，調(diào)節(jié)DKK1的表達(dá)可能是一種改善RA骨破壞的方法，這可能為臨床上有效治療RA提供新的思路。

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Wnt Signaling Pathway and Rheumatoid Arthritis

XIENi,HECheng-song.

(DepartmentofRheumatology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract:Rheumatoid arthritis(RA) is an autoimmune disease with characteristic features of synovial inflammation and proliferation which subsequently lead to destructions of cartilage and bone.Its pathogenesis is still uncertain.With the development of the research on RA,the research on the pathogenesis is focused on the abnormal signal transduction of the synovial cell.The Wnt signaling pathways take part in cells proliferation,differentiation and apoptosis and play a key role in the synovial inflammation and the regulation of bone metabolism of RA.In the development of RA,the Wnt signaling pathways have effect on osteoblast,osteoclast and fibroblast 1ike synoviocytes,promoting the progress of osteoporosis and bone erosion.

Key words:Rheumatoid arthritis; Wnt signal pathways; Synoviocyte; Osteoblast; Osteoclast

收稿日期：2014-03-21修回日期：2014-06-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.011

中圖分類號(hào)：R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0027-04