水通道蛋白在羊水量異常調(diào)節(jié)機(jī)制中的地位

石小芳，盧仙明，崔　燕，柴成良，王俊青(綜述),王曉慧(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000； 2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，西寧 810000； 3.解放軍第五三六醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧 810000)

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水通道蛋白在羊水量異常調(diào)節(jié)機(jī)制中的地位

石小芳1△，盧仙明2△，崔燕1△，柴成良1△，王俊青3(綜述),王曉慧1※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000； 2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，西寧 810000； 3.解放軍第五三六醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧 810000)

摘要：羊水是胎兒賴以生存、發(fā)育的環(huán)境，羊水量異常嚴(yán)重威脅著胎兒在子宮內(nèi)的安危。近年來關(guān)于水通道蛋白(AQP)與羊水量調(diào)節(jié)的研究引起了重視,尤其是AQP-1、-3、-8、-9、-11的特點(diǎn)及其在胎盤胎膜的表達(dá)。該文通過回顧羊水量異常與AQP之間的相關(guān)性研究，旨在發(fā)現(xiàn)AQP家族在胎盤的分布及其隨羊水量變化表達(dá)程度的變化，為羊水量異常的機(jī)制及治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：水通道蛋白；羊水過多；羊水過少

羊水是胎兒賴以生存、發(fā)育的環(huán)境。羊水量過多或過少均為異常，嚴(yán)重威脅胎兒在子宮內(nèi)的安危。據(jù)報(bào)道，羊水過多的發(fā)病率為0.5%～1%；羊水過少的發(fā)病率為0.4%～4%，也有報(bào)道為0.5%～5.5%[1-2]。其中羊水過少者其胎兒窘迫率為29.1%、羊水糞染率34.9%、新生兒窒息率11.6%，羊水過少時(shí)胎兒可能存在宮內(nèi)缺氧[3]。有研究報(bào)道水通道蛋白參與羊水量異常的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)就AQP在人胎盤、胎膜的表達(dá)程度與羊水量異常之間的相關(guān)性予以綜述。

1羊水量異常與妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性

1.1羊水過少與妊娠不良結(jié)局羊水過少對孕產(chǎn)婦而言主要是增加產(chǎn)傷及剖宮產(chǎn)率，但對圍生兒的影響很大。首先，羊水過少會(huì)造成胎兒肢體和臍帶受壓，早、中期可致胎兒生長受限、發(fā)育遲緩，晚期尤其在產(chǎn)程進(jìn)展中，可致胎位異常、胎頭機(jī)轉(zhuǎn)異常。其次，羊水過少還會(huì)減弱前羊膜囊對子宮頸的擴(kuò)張作用，降低產(chǎn)道潤滑性能，增大子宮收縮不協(xié)調(diào)的概率，這些都會(huì)間接導(dǎo)致產(chǎn)程延長、產(chǎn)傷及剖宮產(chǎn)率的增加。再次，若羊水過少的孕婦合并胎盤功能性減退，可致胎兒宮內(nèi)缺氧，胎糞排出增多，使胎兒宮內(nèi)缺氧加重，形成惡性循環(huán)，隨時(shí)有胎死宮內(nèi)的可能，并可造成新生兒吸入胎糞，增加窒息率，增加缺血缺氧性腦病的發(fā)生率，增加新生兒病死率。

1.2羊水過多與妊娠不良結(jié)局羊水過多除對圍生兒有不良影響外，對孕產(chǎn)婦的影響也很大。羊水過多時(shí)，緩沖作用增強(qiáng)，?？梢鹛ノ徊徽?、胎膜早破甚至早產(chǎn)；羊水過多，胎兒活動(dòng)頻繁，常引起臍帶繞頸，增加剖宮產(chǎn)率，并且可能會(huì)引起胎兒宮內(nèi)窘迫或死亡；子宮張力高，容易并發(fā)胎膜早破、早產(chǎn)，產(chǎn)后由于子宮收縮乏力可導(dǎo)致產(chǎn)后出血，破膜后因子宮驟然縮小可引起胎盤早剝。勾晨雨等[4]發(fā)現(xiàn)，妊娠特發(fā)性羊水過多患者羊水Na+、Cl-、Ca2+及滲透壓有增高趨勢，尿素、肌酐有降低趨勢，對胎兒也有一定影響，且羊水過多的程度越重，圍生兒的病死率越高。

2羊水量異常機(jī)制探討

羊水量異常的發(fā)生機(jī)制是目前圍生醫(yī)學(xué)的一個(gè)世界性難題[5]。羊水量異常的分子病理機(jī)制目前尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，胎兒自身泌尿系畸形、母體的高凝狀態(tài)或相關(guān)妊娠并發(fā)癥、胎盤功能下降、胎膜滲透吸收作用改變、臍帶真結(jié)或使用尼美舒利、甲醛藥物等都可引起羊水過少[6]。另有研究提示，AQP才是羊水量異常調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)[7]。妊娠期羊水量的平衡是通過羊水的產(chǎn)生和吸收維持的一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。妊娠早期羊水主要來源于母體血清經(jīng)胎膜進(jìn)入羊膜腔的透析液，中期胎兒尿液為主要來源，晚期胎肺也參與羊水的形成；羊水的吸收50%由胎膜完成，包括膜內(nèi)途徑和跨膜途徑兩部分。研究者認(rèn)為，胎兒吞咽、胎尿排泄及胎肺分泌都是胎兒為滿足自身需要而進(jìn)行的自我調(diào)節(jié)，膜內(nèi)途徑才是羊水調(diào)控的主要方式，但其細(xì)胞和分子機(jī)制至今尚未完全清楚[8]。以往認(rèn)為，膜內(nèi)途徑順滲透梯度的被動(dòng)擴(kuò)散是羊水量調(diào)節(jié)的主要途徑，但是體外實(shí)驗(yàn)表明，羊水通過絨毛膜羊膜的滲透水通透系數(shù)遠(yuǎn)大于羊水簡單擴(kuò)散通過細(xì)胞膜的擴(kuò)散通透系數(shù)[9]。Daneshmand等[10]在結(jié)扎食管的胎羊羊膜腔內(nèi)注射生理鹽水，發(fā)現(xiàn)羊水迅速吸收而未出現(xiàn)羊水過多，提出膜內(nèi)吸收的顯著增加不僅是被動(dòng)擴(kuò)散的增加，還包括一種選擇吸收機(jī)制。隨著近年來AQP的發(fā)現(xiàn)和深入研究，推測這種選擇性吸收很有可能是通過存在于細(xì)胞膜上的功能性AQP進(jìn)行的。Agre等[11]在研究紅細(xì)胞分離純化Rh血型時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的28 ku疏水樣跨膜蛋白，后證實(shí)是AQP1。至今為止人類已分離出13種AQP亞型(AQP0～12)，根據(jù)滲透性特征將其分為3類：第一類僅對水通透，包括AQP0、AQP1 AQP2、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8；第二類包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10，除對水有不同程度的通透性外，還對其他一些小分子溶質(zhì)有通透性，如尿素、丙三醇等，其中AQP9還對一元羧酸、嘌呤、嘧啶有一定的通透性；第三類為超AQP，包括AQP11、AQP12，為近幾年發(fā)現(xiàn)的AQP，具體的通透性尚不明確[12]。

在胎盤和胎膜中有AQP家族的表達(dá)，主要包括AQP1[13-14]、AQP3[13，15]、AQP8[16]、AQP9[17]、AQP11[18]亞型，另有少數(shù)報(bào)道AQP4[19]也有表達(dá)，對哪種AQP亞型在胎膜中有表達(dá)及其分布情況的結(jié)果不完全一致，也未對不同亞型表達(dá)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。AQP家族對羊水量異常的調(diào)節(jié)主要是通過對人絨毛膜促性腺激素、環(huán)腺苷酸、囊性纖維化跨膜傳到調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[20]。

2.1分布在胎盤及胎膜的AQP的概述AQP分布廣泛，是一類高度保守的疏水小分子膜整合蛋白，各種亞型之間蛋白序列及三維結(jié)構(gòu)非常相似，目前被人們廣為接受的是“沙漏模型”[21]。

近幾年人們開始研究AQP與羊水循環(huán)的關(guān)系，國內(nèi)外關(guān)于AQP亞型在胎盤、胎膜的表達(dá)及其分布情況的報(bào)道有幾十余篇，而對于AQP在胎盤、胎膜的分布情況結(jié)果并不完全一致。

AQP1又稱通道形成整合蛋白，是目前研究較多、結(jié)構(gòu)也較為明確的一個(gè)AQP。蛋白質(zhì)分子中含有269個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的單肽鏈，主要以同源四聚體的形式存在，而且每一個(gè)AQP單體都是一個(gè)獨(dú)立的功能單位，其中一個(gè)單體結(jié)構(gòu)的變化并不會(huì)影響其他單體的功能變化。目前大量報(bào)道證實(shí)，AQP1是紅細(xì)胞膜的主要AQP。Zhu等[13]發(fā)現(xiàn)羊水過多者AQP1表達(dá)于羊膜、絨毛膜和胎盤血管。AQP3為水-甘油通道亞家族，除對水有通透性外，對尿素和甘油也有較高的通透性，含有292個(gè)氨基酸殘基。Zhu等[13]、Wang等[15]報(bào)道，AQP3表達(dá)于羊膜、絨毛膜和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞。AQP8為含有261個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，在胎盤高表達(dá)。羊水量正常者AQP8表達(dá)于羊膜、絨毛膜[22]。Huang和Qi[23]發(fā)現(xiàn)，AQP8表達(dá)于胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞、羊膜上皮細(xì)胞、絨毛膜合體滋養(yǎng)細(xì)胞。AQP9全長295個(gè)氨基酸殘基，表達(dá)于羊膜上皮細(xì)胞、絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤細(xì)胞滋養(yǎng)層及合體滋養(yǎng)層，羊水量正常者AQP9在胎盤滋養(yǎng)層表達(dá)高于絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞[17]。劉慧姝等[24]報(bào)道，AQP9表達(dá)于人羊膜上皮細(xì)胞。AQP11為超AQP家族，是近期發(fā)現(xiàn)的一種AQP，其分子結(jié)構(gòu)及通透性目前尚不明確，有報(bào)道稱AQP11主要分布于腎臟細(xì)胞近端小管[25]。Prat等[18]首次發(fā)現(xiàn)，AQP11在人胎盤胎膜的表達(dá)。

2.2AQP在胎盤及胎膜的表達(dá)與羊水量的關(guān)系目前國內(nèi)外有40余篇涉及羊水量與AQP1、AQP3、AQP8、AQP9、AQP11表達(dá)相關(guān)性的研究報(bào)道，但結(jié)果并不一致。

2.2.1羊水量異常與AQP表達(dá)程度的研究在現(xiàn)階段的研究中，大部分學(xué)者認(rèn)為AQP1在羊水過多孕產(chǎn)婦的羊膜、絨毛膜及胎盤中表達(dá)增加[14，16]；而在羊水過少孕產(chǎn)婦中，僅羊膜表達(dá)減少[26-27]；絨毛膜和胎盤差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。AQP3在羊水過多孕產(chǎn)婦羊膜、絨毛膜及胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)均減弱[14，26，28]；在羊水過少孕產(chǎn)婦中羊膜和絨毛膜表達(dá)減弱[26-27]；胎盤表達(dá)增加[11]。AQP8在羊水過多孕產(chǎn)婦的羊膜表達(dá)增加,胎盤表達(dá)減弱[26]；在羊水過少孕產(chǎn)婦羊膜表達(dá)減弱，胎盤表達(dá)增加，絨毛膜無變化[26-27]。AQP9在羊水過多孕產(chǎn)婦中胎盤表達(dá)減弱[14，26，28]；羊水過少孕產(chǎn)婦胎盤表達(dá)增加[29]；也有學(xué)者認(rèn)為其在羊水過少孕產(chǎn)婦胎盤表達(dá)減弱[26-27]。目前僅有AQP11在人類羊膜、絨毛膜及胎盤中表達(dá)的報(bào)道[18]。

2.2.2羊水量異常與AQP結(jié)構(gòu)改變的研究羊水量異常與AQP結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性研究較少。僅戴智慧等[30]采用免疫組織化學(xué)檢測AQP1在不同羊水量產(chǎn)婦胎盤胎膜中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)AQP1在羊水量正常、過多、過少的孕產(chǎn)婦之間的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而提出了在羊水量異常的發(fā)病機(jī)制中，AQP1的結(jié)構(gòu)改變可能比其表達(dá)程度的改變更重要。至于羊水量異常的調(diào)節(jié)是否與AQP1結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，尚有待更多的研究證實(shí)。

3小結(jié)與展望

目前關(guān)于羊水量異常與AQP表達(dá)水平之間的相關(guān)性研究還沒有最終的結(jié)論，而各研究得出的結(jié)論也不完全一致，可能與其選擇的試驗(yàn)方法或個(gè)體之間的差異有關(guān)。但確定的是胎膜中AQP的分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)的強(qiáng)弱及在細(xì)胞中的分布位置共同參與羊水的動(dòng)態(tài)平衡。AQP調(diào)節(jié)羊水量依賴于其細(xì)胞定位，不同AQP在人類胎盤胎膜的定位及表達(dá)不同，表明其作用機(jī)制也不盡相同，但其在羊膜內(nèi)吸收及維持羊水量平衡方面均發(fā)揮重要作用。

AQP1、AQP3、AQP8、AQP9、AQP11在羊水量異常的胎盤及胎膜中表達(dá)有變化，共同參與羊水量異常的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，因此進(jìn)一步檢測各AQP亞型在胎盤、胎膜的定位，研究AQP亞型在羊水過多、羊水過少和羊水量正常產(chǎn)婦胎盤、胎膜的表達(dá)程度及其結(jié)構(gòu)的變化，探索AQP的調(diào)節(jié)因素，并針對其進(jìn)行靶向調(diào)控，以發(fā)現(xiàn)AQP在羊水量調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制，為臨床治療羊水量異常提供新的思路和證據(jù)，最終提高圍生醫(yī)學(xué)的質(zhì)量。

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Study on the Significance of Aquaporins in the Regulation of Amniotic Fluid Volume Disorder

SHIXiao-fang1,LUXian-ming2,CUIYan1,CHAICheng-liang1,WANGJun-qing3,WANGXiao-hui1.

(1.DeparementofGynecologyandObstetrics,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China; 2.DepartmentofUrinarySurgery,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810000,China; 3.DepartmentofGynecologyandObstetrics,536Hospitalofpeople′sLiberationArmy,Xining810000,China)

Abstract：Amniotic fluid is essential for fetal growth and development,and amniotic fluid volume disorder is a serious threat to the fetus.In recent years,research on the relationship between aquaporins and regulation of amniotic fluid volume disorder has been valued,especially study on the characteristics of five AQPs[AQP1, 3, 8, 9 and 11] and their expression in placenta and fetal membranes.Here is to make a review of the correlation between aquaporins and amniotic fluid volume disorder,in order to find the distribution of aquaporins and the change of its expression along with the change of amniotic fluid volume,and provide new ideas in the exploring the mechanism and treatment of amniotic fluid volume disorder.

Key words：Aquaporins; Polyhydramnios; Oligohydramnios

收稿日期：2014-01-13修回日期：2014-05-27編輯：鮑淑芳

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金(2060203)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.007

中圖分類號(hào)：R714.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0018-03