STAT3信號(hào)通路與肝癌研究進(jìn)展

伊慶強(qiáng)（綜述），姜 斌（審校）

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽蚌埠 233000;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院腫瘤科，上海 201900）

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，HCC）是世界第四大常見的惡性腫瘤。盡管外科手術(shù)治療和輔助化療技術(shù)正在不斷改進(jìn)，但肝癌患者的生存率仍不能令人滿意。目前，由于化療、分子靶向治療及基因治療等新技術(shù)正日趨完善，這些技術(shù)有望給肝癌患者帶來新的希望。研究表明，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activators of transcription，STAT）3在肝癌細(xì)胞中過度激活，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤的惡性生物學(xué)行為［1］。因此，在肝癌中阻斷STAT3的相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、侵襲和遷移能力，進(jìn)一步抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)就STAT3表達(dá)與肝癌的發(fā)生發(fā)展的近年的新進(jìn)展綜述如下。

1 STAT3概述

1.1 STAT3結(jié)構(gòu)與功能 STAT3編碼基因定位在人的第12號(hào)染色體（q13～q14-1），且由750～795個(gè)氨基酸組成，存在α、β、γ和δ 4種異構(gòu)體，相對(duì)分子質(zhì)量為92×103。STAT3蛋白功能結(jié)構(gòu)由7個(gè)主要部分構(gòu)成［1］:卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，為轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白提供作用位點(diǎn);N端四聚體化結(jié)構(gòu)域，含一段保守的序列，主要與STAT的四聚體化有關(guān);DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，具有特異性針對(duì)活性干擾素γ回文序列元件的結(jié)合序列;C端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，其功能為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)內(nèi)的絲氨酸（S727）或者接近C端的酪氨酸（Y705）磷酸化后使STAT3激活，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá);連接區(qū)（linker domain），其作用為穩(wěn)定DNA結(jié)合域;SH3區(qū)，功能不明確;SH2區(qū)，參與STAT3的酪氨酸磷酸化，并且在STAT3二聚體的形成中發(fā)揮重要作用。

1.2 STAT3的活化與調(diào)控 在正常組織中，STAT3的活化是受正性調(diào)節(jié)因子和負(fù)性調(diào)節(jié)因子共同調(diào)節(jié)的，具有瞬時(shí)性、嚴(yán)格性。在許多腫瘤組織中，STAT3持續(xù)活化，且與腫瘤的增殖、分化、生存、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

較經(jīng)典的途徑為:兩面神激酶2（janus kinase2，JAK2）/STAT3 信號(hào)通路［2］，當(dāng)白細(xì)胞介素 6（interleukin-6，IL-6）與細(xì)胞表面受體結(jié)合，使受體細(xì)胞內(nèi)構(gòu)型發(fā)生改變，和gp130相結(jié)合形成二聚體，形成的二聚體能夠激活與gp130相關(guān)聯(lián)的JAK時(shí)，受體的酪氨酸激酶被激活，使其磷酸化后的殘端和STAT3蛋白相結(jié)合，將STAT3 C端705位（Y705）的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)的磷酸化，標(biāo)志著STAT3蛋白的磷酸化與活化?；罨腟TAT3分子單體兩兩相互結(jié)合形成二聚體后向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，與相應(yīng)的靶基因結(jié)合，并修飾靶基因的表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化、遷移、侵襲、血管生成等過程。

到目前為止研究發(fā)現(xiàn)可激活STAT3蛋白的因子有［3］:①細(xì)胞因子類（如IL-6、白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等）;②生長(zhǎng)因子類（如血小板源性生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等）;③非受體酪氨酸激酶類（如v-Ab1、c/v-Src等）;④G蛋白類（如促甲狀腺素、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白質(zhì)1等）。負(fù)性調(diào)控STAT3的因素有［4］:細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、protein inhibitor of activated STAT（PIAS）家族蛋白第一次被發(fā)現(xiàn)是作為JAK-STAT途徑的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，它是一種能夠激活STAT轉(zhuǎn)錄活性的抑制蛋白。胞質(zhì)內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸化酶、干擾素/維甲酸聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因-19等。

2 STAT3信號(hào)通路在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的研究現(xiàn)狀

2.1 STAT3的活化促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖 STAT3活化可以通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞增殖因子，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。

侯靜等［5］在白皮杉醇抑制人肝癌細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在HepG2和Huh7細(xì)胞中，加入STAT3抑制劑培養(yǎng)24 h和48 h后，與對(duì)照組比較，G0/G1期的細(xì)胞比例增加，而S期的細(xì)胞比例明顯減少，提示STAT3抑制劑顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖。結(jié)果表明，JAK/STAT3信號(hào)通路在人HCC細(xì)胞增殖中具有重要作用。

而且，研究發(fā)現(xiàn)，活化的STAT3可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖因子c-myc、周期蛋白D1等，使細(xì)胞的生長(zhǎng)周期發(fā)生改變，以達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞增殖的目的，然而細(xì)胞的異常增殖及分化最終又導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生［6-9］。研究發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎病毒感染的患者的肝細(xì)胞中，STAT3蛋白被激活且持續(xù)高表達(dá)，與此同時(shí)STAT3的增殖靶基因c-myc、周期蛋白D1也是明顯升高的［7］。STAT3通過這些基因產(chǎn)物（如:c-myc、周期蛋白D1等）最終促進(jìn)肝細(xì)胞增殖、惡化。近期研究發(fā)現(xiàn)，HepG2細(xì)胞和人類肝細(xì)胞感染人巨細(xì)胞病毒可產(chǎn)生IL-6，并通過IL-6-JAK-STAT3通路的后續(xù)激活，增加周期蛋白D1的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖［9］。

綜上所述，STAT3活化可以通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞增殖因子周期蛋白D1、c-myc等，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。然而，抑制了STAT3的活化可以顯著下調(diào)肝癌細(xì)胞的增殖活性，因此STAT3抑制劑的研究有望為肝癌治療提供新的理論基礎(chǔ)。

2.2 STAT3的活化促進(jìn)肝癌血管生成 有證據(jù)表明，如果沒有血管生成，原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)直徑不會(huì)超過2 mm。已經(jīng)證實(shí)，在HCC中活化的STAT3能夠上調(diào)某些血管生成因子的表達(dá)，從而促使肝癌及癌旁組織的微血管形成［10］。

目前發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是刺激腫瘤血管生長(zhǎng)最重要、最直接的因子。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF啟動(dòng)子上存在著與STAT3蛋白相結(jié)合的位點(diǎn)，活化的STAT3能夠直接結(jié)合到VEGF上，以達(dá)到誘導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄表達(dá)的目的［11］。激活STAT3蛋白后才能使VEGF活化，活化的VEGF促使血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成，可見STAT3蛋白在腫瘤血管的生成中處于核心位置。STAT3可從兩方面調(diào)節(jié)VEGF:①持續(xù)活化的STAT3直接促使腫瘤中VEGF的過表達(dá)，參與腫瘤血管的生成，為腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等創(chuàng)造了條件［12］;②在缺氧的環(huán)境中，激活的STAT3誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1α的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，缺氧誘導(dǎo)因子1α蛋白不僅能使靶基因VEGF繼續(xù)轉(zhuǎn)錄表達(dá)，以參與腫瘤血管生成，還能夠促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞在缺氧環(huán)境下的細(xì)胞凋亡，最終致使腫瘤細(xì)胞不斷的生長(zhǎng)［13］。

在HCC中，異常的VEGF表達(dá)是一個(gè)突出的臨床特點(diǎn)，與肝癌的微血管形成密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞也可高度表達(dá)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），并且bFGF與VEGF在促血管生成中存在協(xié)同作用，在腫瘤血管生成中起共同作用。在人類肝癌細(xì)胞小鼠種植瘤中已經(jīng)證實(shí)［14］，反義寡聚核酸不僅降低了小鼠體內(nèi)VEGF與bFGF的表達(dá)水平，還降低了腫瘤組織中CD34陽性的微血管的密度，達(dá)到減少腫瘤向肝內(nèi)、肺、腹膜及腦轉(zhuǎn)移的目的。

血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）已經(jīng)被證實(shí)在HCC的血管生成中起關(guān)鍵作用。Ji等［15］研究AngⅡ在MHCC97H細(xì)胞中依賴時(shí)間長(zhǎng)短、濃度不同（時(shí)間越長(zhǎng)、濃度越高，產(chǎn)生的血管生成因子越多）上調(diào)血管生成因子［如VEGF、促血管生成素 2（Angiopoietin-2，Ang-2）、Tie-2（Tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains）］。VEGF和Ang-2顯著促進(jìn)了血管管腔的形成。實(shí)驗(yàn)通過VEGF轉(zhuǎn)染小干擾RNA、Ang-2轉(zhuǎn)染小干擾RNA可減弱AngⅡ促血管管腔形成。JAK2抑制劑AG490在一定程度上減弱了AngⅡ的效應(yīng)。與此同時(shí)AngⅡ誘導(dǎo)的STAT3磷酸化和SOCS3表達(dá)明顯被AG490抑制。更重要的是在MHCC97H細(xì)胞中SOCS3轉(zhuǎn)染小干擾RNA顯著增加了AngⅡ誘導(dǎo)的VEGF、Ang-2、Tie-2的產(chǎn)生。此實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在MHCC97H細(xì)胞中，AngⅡ在一定程度上通過AngⅡ受體1型/JAK2/STAT3/SOCS3信號(hào)通路產(chǎn)生血管生成因子。

由此可見，STAT3通過調(diào)節(jié)血管生成因子VEGF、bFGF、缺氧誘導(dǎo)因子1α、AngⅡ、Ang-2等影響血管生成，針對(duì)STAT3的靶向藥物，對(duì)抑制肝癌血管生成將具有重大的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 STAT3的活化促進(jìn)肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移 Zhang等［16］用免疫組織化學(xué)的方法證實(shí)，在HCC中活化的STAT3的表達(dá)陽性率和強(qiáng)度明顯高于癌旁組織和正常肝臟組織;另外，STAT3在癌旁組織中的表達(dá)也有較明顯的活性，可見，活化的STAT3可能參與了HCC侵襲和轉(zhuǎn)移。

在腫瘤組織中，異常的基質(zhì)降解促使腫瘤組織生長(zhǎng)雜亂，促使腫瘤組織炎癥持續(xù)并發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［17］?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一種蛋白水解酶，其具有降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的作用。研究發(fā)現(xiàn)，MMP還具有促進(jìn)腫瘤組織血管生成的作用，并與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［18］。研究已經(jīng)證實(shí)，MMP-2啟動(dòng)子區(qū)與活化的STAT3存在高親和結(jié)合位點(diǎn)，能直接調(diào)控靶基因MMP-2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)［19］。具體機(jī)制:①應(yīng)用STAT3顯性負(fù)性突變體以達(dá)到阻斷STAT3活化的目的，并且誘變STAT3在MMP-2上的高親和位點(diǎn)，從而顯著降低了MMP-2啟動(dòng)子的活性以及MMP-2的表達(dá)水平，以此抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移;②活化的STAT3可直接上調(diào)MMP-2的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白水平表達(dá)，使MMP-2分泌增加，使轉(zhuǎn)移能力弱的細(xì)胞株轉(zhuǎn)移能力大大提高，以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

龐林賓等［20］在探討 JAK2/STAT3通路在肝癌細(xì)胞QGY-7701侵襲及血管生成擬態(tài)中的作用的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用JAK2 抑制劑 AG490（5、10 μmol/L）處理肝癌細(xì)胞 48 h，Transwell小室、體外成管實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)各組細(xì)胞的體外侵襲能力和成管能力。與未予任何處理的肝癌細(xì)胞相比，應(yīng)用AG490（5、10 μmol/L）處理48 h的肝癌細(xì)胞Transwell小室穿膜細(xì)胞數(shù)減少，形成管道結(jié)構(gòu)數(shù)目減少，Twist1及MMP-2信使RNA表達(dá)減少，Twist1、MMP-2和磷酸化STAT3蛋白表達(dá)減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明AG490能有效抑制肝癌細(xì)胞侵襲及成管的能力，STAT3通過靶向調(diào)節(jié)MMP-2等在肝癌細(xì)胞侵襲中起促進(jìn)作用。

研究證實(shí)，肝癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞也存在于HCC中，cDNA微陣列分析表明，在肝癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞中表達(dá)S100A4比周邊無癌的肝臟組織間充質(zhì)干細(xì)胞明顯升高［21］。當(dāng)外源性S100A4在肝癌細(xì)胞表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致腫瘤增殖和更多部位的轉(zhuǎn)移。在肝癌細(xì)胞中S100A4通過調(diào)節(jié)miR-155的表達(dá)發(fā)揮效應(yīng)。肝癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞分泌S100A4促進(jìn)miR-155表達(dá)，miR-155下調(diào)SOCS1導(dǎo)致STAT3信號(hào)通路的活化，促進(jìn)了MMP的表達(dá)，增加了腫瘤的侵襲力。

綜上所述，在肝癌中STAT3活化可調(diào)節(jié)MMP的表達(dá)，促進(jìn)肝癌的侵襲及轉(zhuǎn)移;抑制STAT3的活化可能是解決肝癌的侵襲及轉(zhuǎn)移的一種潛在的方法。

2.4 STAT3的活化抑制肝癌細(xì)胞凋亡 侯靜等［5］實(shí)驗(yàn)表明，STAT3抑制劑白皮杉醇能有效阻斷STAT3信號(hào)通路，抑制肝癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。但在凋亡方面，與對(duì)照組［為人HCC細(xì)胞株（Hepg2、Huh7）］比較，實(shí)驗(yàn)組［為人HCC細(xì)胞株（HepG2、Huh7）+STAT3抑制劑（Piceatanno1）］HepG2加入Piceatannol 48 h后出現(xiàn)的早期凋亡細(xì)胞差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且整體細(xì)胞凋亡率較低;而實(shí)驗(yàn)組Huh7細(xì)胞加入Piceatannol 24 h和48 h后，早期細(xì)胞凋亡率和晚期細(xì)胞凋亡率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且晚期凋亡有增加的趨勢(shì)。發(fā)現(xiàn)同樣是人肝癌細(xì)胞，但凋亡發(fā)生的程度和發(fā)生的時(shí)間卻不一樣。這可能與不同腫瘤細(xì)胞內(nèi)在生物學(xué)特性的不一致和蛋白表達(dá)水平不同，但有關(guān)機(jī)制目前不明確。

激活STAT3可上調(diào)STAT3的靶基因細(xì)胞凋亡抑制劑參與肝癌的發(fā)生［22］，如 Bcl-2、Bcl-xL、存活蛋白、Mcl-1（myeloid cell leukemia-1）、凋亡抑制蛋白 X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）等。Yang 等［23］發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿在肝癌中能夠抑制STAT3活性和下調(diào)STAT3介導(dǎo)的基因表達(dá)（如:周期蛋白D1、Bcl-2、存活蛋白等），從而導(dǎo)致抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Kunigal等［24］利用RNA干擾技術(shù)阻斷STAT3的表達(dá)，可上調(diào)Fas蛋白和下調(diào)Bcl-xL蛋白，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡。Li等［25］在RNA干擾治療中發(fā)現(xiàn)通過干擾阻斷STAT3的表達(dá)，明顯抑制了癌細(xì)胞中的周期蛋白D1和Bcl-2凋亡抑制蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

由此可見，抑制STAT3的活化，對(duì)于肝癌細(xì)胞的凋亡具有重要的意義。

3 展望

STAT3蛋白在HCC細(xì)胞中過表達(dá)及持續(xù)活化，已經(jīng)成為肝癌治療的熱點(diǎn)靶分子。今后研究的重點(diǎn)是進(jìn)一步弄清STAT3上游信號(hào)通路及其激活的具體細(xì)節(jié)，并力爭(zhēng)發(fā)現(xiàn)一些新的STAT3下游靶基因，進(jìn)一步揭示和闡述STAT3在人類腫瘤中的致癌作用機(jī)制。STAT3在調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移等步驟中起著決定性作用，以STAT3為靶標(biāo)的抗腫瘤治療與那些僅針對(duì)于單個(gè)靶標(biāo)的治療（如VEGF、MMP-2）相比，將更有成效。目前亟待能通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床前期實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的以針對(duì)STAT3信號(hào)靶向藥物能夠面世進(jìn)入臨床應(yīng)用。抑制STAT3激活將為不久的將來更有效地治療肝癌鋪平道路。

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