兒童可逆性后部腦病綜合征的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

穆 青(綜述)，劉戈力(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津300052)

1996年Hinchey等［1］首次提出可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。早期的研究認(rèn)為，此癥主要累及由椎基底動脈供血的后腦部，并且以皮質(zhì)下腦白質(zhì)受累為主，神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀隨原發(fā)病的控制可以緩解。但是隨著報道病例的增多及研究的深入，此病不僅累及由椎基底動脈供血的后頭部，由頸內(nèi)動脈供血的區(qū)域也可出現(xiàn)病變，且不僅累及白質(zhì)，灰質(zhì)也常常受累;更重要的是此癥并不總是可逆性的，有些會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆性損害而遺留神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥，甚至死亡。早期診斷此類疾病，去除不利因素，給予恰當(dāng)?shù)闹委?，對減輕神經(jīng)系統(tǒng)損害，避免嚴(yán)重的后遺癥及死亡具有重要意義。關(guān)于兒童PRES的報道較少，迄今為止對其發(fā)病率尚無確切統(tǒng)計，但在性別上無明顯差異。兒童PRES的病因與成人有較大差異，現(xiàn)將其病因、臨床表現(xiàn)及預(yù)后綜述如下。

1 PRES的病因

1.1 高血壓 PRES的病因復(fù)雜，高血壓一直被認(rèn)為是PRES的危險因素，但不是必備因素。血壓升高的幅度可能比高血壓本身對此病的影響更重要。平時血壓正常的人，如果出現(xiàn)間斷性血壓升高、血壓不穩(wěn)定，即使收縮壓只是中度的升高，都可能是PRES的誘發(fā)因素;而平素即有慢性高血壓的患者卻很少出現(xiàn)PRES［2］。關(guān)于兒童出現(xiàn)PRES時血壓升高的發(fā)生率尚無全面統(tǒng)計。一項臨床研究顯示22例腎臟疾病的患兒中發(fā)生PRES時有59%出現(xiàn)高血壓［3］。但所報道的病例中僅有1例是由惡性高血壓引起的，而此例患兒同時也伴有腎功能不全，其他病例都具有基礎(chǔ)疾病，包括急性淋巴細(xì)胞白血病、腎臟疾病、自身免疫性疾病、移植術(shù)后、再生障礙性貧血、感染及其他的一些實體腫瘤術(shù)后，提示對于兒童PRES來說，高血壓僅是原有疾病基礎(chǔ)上的一個誘因，而非主要因素。

1.2 急性淋巴細(xì)胞白血病 關(guān)于兒童PRES的報道最多的是急性淋巴細(xì)胞白血病，并且似乎僅發(fā)生在誘導(dǎo)化療階段［4］，與其可能相關(guān)的化療藥物包括順鉑、吉西他濱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷以及含激素或左旋門冬酰胺酶(L-ASP)的聯(lián)合化療，如CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)、VDLP/VDLD方案(長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+潑尼松或長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+地塞米松)等。但是尚無一種化療藥物或化療方案確定與PRES相關(guān)。

1.3 腎臟疾病 腎臟疾病患兒是兒童PRES的另一個重要群體，包括腎病綜合征、各種類型腎炎、各種原因造成的腎功能不全等。一方面由于腎臟疾病時容易合并高血壓，并且常使用環(huán)磷酰胺及他克莫司等鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑;另一方面，低蛋白血癥、全身性水腫、血管通透性的增加、不穩(wěn)定的血流動力學(xué)及腎功能不全也是發(fā)生PRES的危險因素［5］。

1.4 感染 感染是引起 PRES的另一個危險因素。Bartynski等［6］回顧了106 例 PRES的患者，25 例(23.6%)的患者是由于移植后的感染、膿毒癥及膿毒性休克引起的，其中革蘭陽性菌占84%。

1.5 結(jié)締組織病 近年來，關(guān)于PRES與結(jié)締組織病相關(guān)的報道越來越多，其中最多的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，有部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者甚至以PRES為首發(fā)表現(xiàn)［7-8］。研究顯示，此癥容易在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的早期出現(xiàn)［9］。近來有學(xué)者指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)PRES的概率非常高［10-11］。另一個與PRES關(guān)系密切的自身免疫性疾病是過敏性紫癜。這兩種疾病容易造成不同程度的腎損害，并且常使用免疫抑制治療，這都增加其發(fā)生PRES的風(fēng)險。另有報道，即使在沒有腎臟損害及使用免疫抑制治療的情況下，這兩種疾病也可出現(xiàn)PRES［12］。推測這兩種疾病本身即可造成血管炎性改變而使血管通透性增強(qiáng)，這可能也是它們?nèi)菀装l(fā)生PRES的另一個重要原因。此外，成人病例中有多發(fā)性動脈炎、Behcet綜合征等其他免疫性疾病引起此癥的報道。

1.6 鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制 這是目前公認(rèn)的另一個危險因素，報道的很多病例都與使用環(huán)孢素A及他克莫司有關(guān)［13］，認(rèn)為此藥本身可通過改變血管通透性及交感神經(jīng)的興奮性而誘發(fā)血管性水腫。

1.7 其他 近來也有關(guān)于使用利妥昔單抗注射液、大劑量靜脈注射丙種球蛋白、甲潑尼龍沖擊治療后發(fā)生PRES的病例報道［14-16］，而這些病例本身即有克羅恩病、吉蘭-巴雷綜合征、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎誘發(fā)的噬血細(xì)胞綜合征等原發(fā)病，究竟是疾病本身是主要因素還是此類藥物發(fā)揮重要作用，尚不明確。

2 PRES的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于PRES的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)的有兩種:腦血管調(diào)節(jié)功能障礙和血腦屏障完整性的破壞。正常情況下當(dāng)收縮壓升高，顱內(nèi)血管可自行調(diào)控使血管收縮;而PRES患者的收縮壓突然升高超過顱內(nèi)血管自身調(diào)控的能力，血腦屏障破壞，引起靜水壓升高，液體可從血管內(nèi)漏出到腦組織，從而引起腦水腫。而PRES的病變部位更多地發(fā)生在后循環(huán)的椎基底動脈供血區(qū)域，由于后循環(huán)的交感神經(jīng)較前循環(huán)少，在血壓突然升高時，血管收縮能力差更易造成局部靜水壓的升高。免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物和結(jié)締組織病，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜等累及血管的疾病可能更容易造成血管內(nèi)皮損傷而導(dǎo)致血腦屏障完整性破壞，使毛細(xì)血管的通透性增加，即使在血壓并不升高的情況下，也可造成腦水腫的發(fā)生。此種情況所造成的腦水腫大多都是血管源性腦水腫，這與影像學(xué)的表現(xiàn)一致。隨著原發(fā)病的控制，血管源性腦水腫可以很快好轉(zhuǎn)，這也是臨床上表現(xiàn)為可逆性的一個原理。但是，此類血管源性的腦水腫也有潛在發(fā)展為細(xì)胞毒性腦水腫的可能，推測這部分患者的預(yù)后可能不佳。

3 PRES的臨床表現(xiàn)

PRES的臨床表現(xiàn)往往是非特異性的，與其病變部位有關(guān)，由于常出現(xiàn)在后頭部，白質(zhì)及皮質(zhì)均可受累，因此頭痛、意識障礙、視物模糊、抽搐等很常見，每種表現(xiàn)也都有輕重的差別。有些病例可能只有以上一種表現(xiàn)，而有些病例可能所有的表現(xiàn)都出現(xiàn)。臨床癥狀可能在數(shù)天內(nèi)進(jìn)展，也可能很快進(jìn)展，呈急性或者亞急性的病程。

頭痛一般是彌漫性持續(xù)性鈍痛，止痛藥效果差，由高血壓引起的患者可隨著血壓的控制，頭痛顯著緩解。精神狀態(tài)的改變輕者只有煩躁、萎靡，重者可出現(xiàn)昏迷。視覺改變經(jīng)常出現(xiàn)，一般表現(xiàn)為視力下降、視野缺損等，急性皮質(zhì)盲很常見;而幻視少有報道。驚厥也是常見的表現(xiàn)之一，驚厥常表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，也可是部分發(fā)作伴泛化;多數(shù)發(fā)生在初期。Onder等［3］報道，在腎臟疾病誘發(fā)PRES的兒童中，抽搐發(fā)生率＞59%。驚厥發(fā)生次數(shù)不等，可只發(fā)生1次，最多有發(fā)作10余次。腦電圖檢查以彌漫性慢波為主。

4 PRES的影像學(xué)表現(xiàn)

頭顱CT可表現(xiàn)為后頂葉及枕葉雙側(cè)對稱性的低密度影。頭顱磁共振成像可以提供更多的信息，是診斷PRES的最佳手段。成人PRES的典型好發(fā)部位為大腦后部的頂枕葉，其他少見部位為額葉、顳葉、腦干、小腦及基底節(jié)等，少見部位的病灶多與頂枕葉的病灶共存;病灶多為雙側(cè)對稱性，也可表現(xiàn)為非對稱性，單側(cè)病變較為少見;非典型PRES可僅累及額葉和顳葉，也可僅累及腦干、小腦、基底核、丘腦等部位，有1例病例甚至僅累及延髓和頸髓［17］;多位于皮質(zhì)下腦白質(zhì)部，也可累及大腦皮質(zhì)，但是僅累及皮質(zhì)的病例少見。病灶T1加權(quán)成像呈等或略低信號，T2加權(quán)成像呈高信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列呈高信號，彌散加權(quán)成像多呈等信號，表觀彌散系數(shù)呈等或高信號，提示病變以血管源性腦水腫為主。部分病灶彌散加權(quán)成像及表觀彌散系數(shù)均表現(xiàn)為高信號，可能由T2濾過效應(yīng)所致。也有病例顯示彌散加權(quán)成像為高信號，表觀彌散系數(shù)呈低信號，則應(yīng)警惕有細(xì)胞毒性水腫及腦梗死的可能［18］。儀曉立等［19］報道的8例病例顯示，兒童和青少年P(guān)RES患者的磁共振成像表現(xiàn)與成人典型PRES表現(xiàn)大致相同，但病變程度較輕，部分患兒病灶在T2加權(quán)成像上不明顯，僅在FLAIR序列才能發(fā)現(xiàn)病灶。因此，對于兒童和青少年懷疑本病者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行FLAIR成像檢查。

5 PRES的治療和預(yù)后

PRES治療的關(guān)鍵在于迅速診斷，去除引起此病的高危因素，控制血壓，停用相關(guān)的藥物，適當(dāng)?shù)目拱d癇藥物治療。使血壓降至發(fā)病前的水平對防止疾病的惡化有很大幫助，成人的研究推薦靜脈使用尼卡地平(5～15 mg/h)或柳胺心定(2～3 mg/min)為一線選擇，而硝酸甘油由于具有加強(qiáng)血管擴(kuò)張的作用應(yīng)避免使用;另外也可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物。驚厥發(fā)作特別是驚厥持續(xù)狀態(tài)時應(yīng)靜脈給藥，一般首選苯二氮艸卓類藥物，如地西泮或勞拉西泮，如果驚厥是陣發(fā)性或者驚厥持續(xù)狀態(tài)對苯二氮艸卓無效，可選用苯妥英鈉作為二線用藥;三線用藥包括苯巴比妥及麻醉藥丙泊酚。

如果治療及時和恰當(dāng)，癥狀可以在數(shù)天內(nèi)緩解，Roth和Ferbert［20］長期隨訪了 25例患者，臨床癥狀平均在 7.5 d緩解;其中72%的患者影像學(xué)在41 d后完全緩解，其他患者也有所好轉(zhuǎn)。一項多中心的研究發(fā)現(xiàn)，PRES的預(yù)后與其病因及病變部位關(guān)系密切，成人中由子癇誘發(fā)的PRES緩解率遠(yuǎn)高于由高血壓及藥物誘發(fā)的病例;而經(jīng)典的皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)的病變分別有76%和91%可逆，而深部白質(zhì)病變47%可逆，腦干病變僅有44%可逆［21］。

如前所述，發(fā)生PRES的患者通常都有基礎(chǔ)疾病，PRES可能是其本身疾病的表現(xiàn)，也有可能是藥物治療的不良反應(yīng)。因此，患者在出現(xiàn)PRES后，一方面應(yīng)迅速去除包括藥物在內(nèi)的不利因素，另一方面要有效控制原發(fā)病。目前越來越多的學(xué)者傾向于在PRES緩解后，如果需要可以再次使用原來的藥物，甚至包括環(huán)孢素A。劉英等［22］報道，患者在完全緩解后再接受同一化療方案極少復(fù)發(fā)。Roth和Ferbert［20］研究也證實PRES是多因素造成的，恢復(fù)之后即使再次暴露于危險因素中，復(fù)發(fā)率也是極低的。

6 小結(jié)

對于兒童來說，PRES是多種疾病的一種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，腦血管調(diào)節(jié)功能障礙和血腦屏障完整性的破壞是目前比較公認(rèn)的學(xué)說。臨床表現(xiàn)無特異性，與其病變的部位有關(guān)，常出現(xiàn)頭痛、驚厥、視力改變及意識障礙。頭顱磁共振成像是首選的檢查方法，病變部位呈長T1長T2的改變，F(xiàn)LAIR像呈高信號，強(qiáng)調(diào)兒童應(yīng)盡量行FLAIR成像檢查以發(fā)現(xiàn)輕度的改變。PRES如果能早期診治預(yù)后良好，神經(jīng)系統(tǒng)可完全恢復(fù)，但是如果未能及時診治，有部分患者將發(fā)生不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，甚至死亡。

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