多囊卵巢綜合征的研究進(jìn)展

丁錦麗(綜述)，楊 菁，張 怡(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢430060)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarys yndrome，PCOS)由Stein和Leventhal于1935年首次報(bào)道，又稱Stein-Leventhal綜合征，是一種以持續(xù)性無(wú)排卵及胰島素抵抗、高雄激素為特征的內(nèi)分泌紊亂綜合征，多見于青春期及生育期婦女，其發(fā)病率為6%～10%［1-2］。2/3的PCOS患者伴有代謝功能障礙，因而易伴隨糖尿病和心血管疾?。?］。PCOS占無(wú)排卵性不孕的75%［4］，PCOS患者若妊娠，早期流產(chǎn)率高達(dá) 30%～50%［5］，嚴(yán)重影響婦女的健康和生活質(zhì)量?，F(xiàn)簡(jiǎn)要綜述PCOS的病因及診治進(jìn)展。

1 PCOS的病因

PCOS的病因至今尚未闡明。研究表明，有雄激素過多表現(xiàn)(如多毛癥，痤瘡或脫發(fā))、伴有肥胖依賴的胰島素抵抗的高血清胰島素、月經(jīng)紊亂或母親患有PCOS的女性更容易患PCOS［3］。目前研究?jī)A向于認(rèn)為PCOS是由遺傳基因、環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。

1.1 遺傳學(xué)原因 PCOS具有高度的家族遺傳性［3］。Kahsar-Miller等［6］研究表明，遺傳因素在PCOS的發(fā)病中有重要作用，認(rèn)為PCOS呈X連鎖顯性遺傳或常染色體顯性遺傳，但不完全遵守孟德爾遺傳定律。Jakubowski［7］認(rèn)為，高雄激素相關(guān)基因及胰島素作用相關(guān)基因的某些位點(diǎn)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子的失調(diào)，在PCOS的發(fā)展中起重要作用［8-9］。Vural等［10］認(rèn)為，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)野生純合子基因型與白細(xì)胞介素 6(interleukin 6，IL-6)突變等位基因的結(jié)合對(duì)PCOS具有保護(hù)作用，因此認(rèn)為IL-6啟動(dòng)子區(qū)域的多態(tài)性可能與PCOS患者的胰島素抵抗和代謝異常有關(guān)。Yang等［11］研究表明，IL-18基因的某些位點(diǎn)的等位基因與PCOS相關(guān)。PCOS的遺傳學(xué)背景較復(fù)雜，多種基因與其發(fā)病有關(guān)，尚未證實(shí)哪種基因是其發(fā)病的關(guān)鍵基因。

1.2 環(huán)境因素 環(huán)境因素包括抗癲癇藥物、營(yíng)養(yǎng)和生活方式等。黃衛(wèi)娟等［12］的分析表明，環(huán)境污染物，如雙酚A，是PCOS發(fā)病的高危因素。它們可能通過與雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生雌激素或抗雌激素作用，干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)。趙紅艷［13］認(rèn)為，隨著服用抗癲癇藥物時(shí)間的延長(zhǎng)，癲癇患者有可能發(fā)生PCOS。研究表明，肥胖PCOS患者卵巢功能障礙的發(fā)生率明顯高于非肥胖PCOS患者［14］，其游離雄激素指數(shù)、胰島素抵抗、空腹血糖及胰島素水平均較非肥胖者高［15］。肥胖可通過加劇糖耐量降低、胰島素抵抗及高脂血癥而促進(jìn)PCOS的發(fā)展［16］。臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)，通過改變飲食及生活習(xí)慣、鍛煉，有些PCOS患者的胰島素抵抗、高雄激素及對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)性能得到改善，妊娠率增加。肥胖與PCOS的因果關(guān)系尚未明確，目前學(xué)者認(rèn)為肥胖是PCOS的易感因素，并非發(fā)病因素。其他生活方式，如吸煙、飲酒、社會(huì)心理壓力等也與PCOS的發(fā)生有關(guān)。Li等［17］的薈萃分析表明，PCOS患者的心理健康、情緒問題(抑郁、緊張、憂慮)等評(píng)分都低于正常人，而這些社會(huì)心理因素可能通過影響生活行為(如暴飲暴食、酗酒)而加重肥胖情況，擾亂內(nèi)分泌系統(tǒng)，惡化PCOS狀態(tài)。此外，產(chǎn)前高雄激素水平的環(huán)境與PCOS的發(fā)病有關(guān)［18-19］。

1.3 炎性因子 有研究認(rèn)為炎性因子，如脂肪因子、TNF-α、IL-6在PCOS的發(fā)展中起重要作用。PCOS患者外周血中促炎因子升高，證實(shí)慢性炎癥可能與PCOS患者胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)［20-21］。

2 PCOS的診斷及鑒別診斷

對(duì)疑為PCOS或其他雄激素過多的疾病的患者需進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)估，可疑的臨床表現(xiàn)包括體質(zhì)量增加、過多的面部毛發(fā)、不規(guī)則月經(jīng)和超聲發(fā)現(xiàn)的卵巢多囊樣改變、痤瘡等［3］。

目前被廣泛應(yīng)用診斷標(biāo)準(zhǔn)為2003年制訂的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)［22-24］:①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵;②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③卵巢多囊改變;④3項(xiàng)中符合兩項(xiàng)并排除其他高雄激素病因。PCOS需與下列常見疾病相鑒別。

2.1 分泌雄激素的腫瘤 腎上腺腫瘤及許多卵巢腫瘤會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)不排卵、雄激素增高及男性化等表現(xiàn)，雖然有的腫瘤可能有發(fā)病迅速、雄激素水平異常升高等特點(diǎn)，但其超聲聲像圖及內(nèi)分泌特征與 PCOS類似，在臨床工作中需加以重視［25］。

2.2 庫(kù)欣綜合征 庫(kù)欣綜合征能引起與PCOS相似的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡和月經(jīng)不規(guī)律等。可從其特殊表現(xiàn)，如滿月臉、腹部條紋等，內(nèi)分泌特點(diǎn)，如游離皮質(zhì)醇分泌增多、地塞米松抑制試驗(yàn)無(wú)效等及影像學(xué)特征與PCOS鑒別［26］。

2.3 先天性腎上腺皮質(zhì)增生 由于皮質(zhì)醇合成受影響引起促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，從而導(dǎo)致雄激素升高及卵巢多囊樣改變。先天性腎上腺皮質(zhì)增生主要繼發(fā)于11-羥化酶、3-B羥甾脫氫、21-羥化酶的缺陷。可從血17α-羥孕酮基礎(chǔ)值較高等特點(diǎn)與PCOS相鑒別［26］。

此外，PCOS還需與糖尿病、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥等疾病相鑒別。

3 PCOS的治療進(jìn)展

應(yīng)該針對(duì)PCOS的癥狀及體征進(jìn)行個(gè)體化治療。PCOS需進(jìn)行治療的指征包括不規(guī)則子宮出血(可能增加子宮內(nèi)膜增生、癌或貧血的風(fēng)險(xiǎn))、皮膚病學(xué)表現(xiàn)(多毛癥，痤瘡或脫發(fā))、代謝功能障礙(增加2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn))和(或)不排卵引起的不孕［3］。PCOS的治療手段較為復(fù)雜，主要是改善胰島素抵抗、促進(jìn)育齡期婦女排卵、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期等。

3.1 改變生活模式 目前PCOS的一般治療主要是通過調(diào)整飲食，如降低糖類/脂肪攝入比率，以及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)來(lái)降低體質(zhì)量和腰圍。研究表明，體質(zhì)量下降可以改善PCOS患者的排卵功能及雄激素過多的癥狀［27］。部分PCOS患者減重后可自行恢復(fù)排卵并受孕［28-29］。減肥作為PCOS患者有效的一線治療方法，能改善代謝異常，顯著提高患者治療的反應(yīng)性，值得大力推廣［30-31］。此外，改善吸煙、飲酒等生活方式對(duì)PCOS的治療也很重要。在此過程中，患者的自我監(jiān)督及家屬的督促是必要的。

3.2 藥物治療 藥物治療主要包括促排卵藥物，如氯米芬、人絕經(jīng)期促性腺激素及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，改善胰島素抵抗的藥物，如二甲雙胍、胰島素增敏劑，以及抗雄激素藥物，如炔雌醇環(huán)丙孕酮(達(dá)英-35)、螺內(nèi)酯。對(duì)于無(wú)排卵的PCOS患者需用氯米芬進(jìn)行促排卵治療，它是一種雌激素受體拮抗劑，能與下丘腦細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，從而使下丘腦分泌更多的垂體促性腺激素［32］。其他促排卵方案有飲食、鍛煉聯(lián)合二甲雙胍［33-34］及芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑，后者能抑制雌激素的產(chǎn)生和促進(jìn)內(nèi)源性卵泡刺激素的分泌［35］。在誘導(dǎo)排卵和獲得臨床妊娠方面，來(lái)曲唑和氯米芬效果相當(dāng)。若氯米芬促排卵失敗，則選用促性腺激素和腹腔鏡卵巢鉆孔術(shù)［3］。國(guó)外對(duì)于聯(lián)合用藥的研究越來(lái)越多，對(duì)氯米芬抵抗的患者聯(lián)合用二甲雙胍及氯米芬［36］，對(duì)氯米芬耐受的患者聯(lián)用格列酮類與氯米芬［37］，排卵率均可升高;對(duì)二甲雙胍不敏感者可聯(lián)用二甲雙胍和格列酮類，Ganie等［38］研究認(rèn)為，與單獨(dú)用藥相比，二甲雙胍(1000 mg/d)和低劑量螺內(nèi)酯(50 mg/d)聯(lián)合用藥可使月經(jīng)周期數(shù)增加，而多囊評(píng)分、血清總睪酮顯著減少，且有更好的依從性。

3.3 手術(shù)治療 PCOS患者的手術(shù)治療包括卵巢楔形切除術(shù)、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)、卵泡穿刺術(shù)、陰超引導(dǎo)的卵巢間質(zhì)水凝術(shù)。Rarnzy等［39］對(duì)52例耐氯米芬的PCOS患者行陰超引導(dǎo)的卵巢間質(zhì)水凝術(shù)，術(shù)后排卵率為73.1%，妊娠率為26.9%，認(rèn)為它是一種經(jīng)濟(jì)、安全、有效的方法。

3.4 中醫(yī)治療 中醫(yī)對(duì)多種疾病都有較好的療效，本病也不例外。費(fèi)義娟等［40］用頻率為3 Hz，強(qiáng)度小于5 mA的電針儀對(duì)30例PCOS患者行針刺療法，選取腎俞、肝俞、脾俞、中極、三陰交、子宮穴等部位，于月經(jīng)第5日開始，每日1次，每次30 min，持續(xù)15 d，3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，最長(zhǎng)治療時(shí)間達(dá)3個(gè)療程，治愈4例，有效22例，有效率為86.67%。王珍萍［41］對(duì)25例PCOS患者行針?biāo)幗Y(jié)合治療，即補(bǔ)腎化痰中藥結(jié)合針刺肝俞、脾俞、腎俞、氣海、中脘、子宮、歸來(lái)、足三里、三陰交等穴位，治愈11例，有效13例，有效率為96%。

3.5 中西醫(yī)聯(lián)合治療 中西醫(yī)聯(lián)合治療PCOS有一定的優(yōu)勢(shì)。周亞紅和談?dòng)拢?2］對(duì)41例PCOS患者分別行腹腔鏡手術(shù)結(jié)合補(bǔ)腎助陽(yáng)調(diào)周中藥治療(21例)和腹腔鏡手術(shù)加西藥促排卵治療，前者妊娠率高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張帆［43］研究了200例分別口服克羅米芬(100例)及克羅米芬和促排卵湯(100例)的PCOS患者，治療有效率后者明顯高于前者。陶莉莉等［44］對(duì)139例非肥胖型PCOS患者分別采用中藥聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療(63例)，單純中藥治療(41例)及單純西藥治療(35例)，結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合醋酸環(huán)丙孕酮治療后妊娠率高于其他，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.6 輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用 對(duì)于促排卵治療≥6個(gè)月，雖有排卵但未妊娠者，可選擇輔助生殖技術(shù)。輔助生殖技術(shù)是一種使PCOS患者妊娠的有效的治療方法。PCOS患者體外受精-胚胎移植過程中可能存在諸多問題，如獲卵數(shù)多但質(zhì)量較差，卵巢過度刺激的發(fā)生率高，可通過移植胚胎及未成熟卵母細(xì)胞的體外成熟等技術(shù)來(lái)解決［45］。但文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)過體外受精-胚胎移植治療的PCOS患者與正常卵巢者妊娠率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［46］。

3.7 心理治療 PCOS的臨床表現(xiàn)、治療費(fèi)用及效果會(huì)給患者帶來(lái)較大壓力，患者可能出現(xiàn)抑郁、焦慮、緊張等情緒，而這些負(fù)面情緒可能通過影響下丘腦促性腺激素的釋放而引起排卵障礙，導(dǎo)致不孕或影響不孕的治療［47］。臨床醫(yī)師應(yīng)告知患者精神壓力可能進(jìn)一步加重病情，并予以細(xì)致的心理輔導(dǎo)。安小巧等［48］用二甲雙胍+達(dá)英-35對(duì)PCOS患者行內(nèi)分泌治療，經(jīng)來(lái)曲唑促排卵后進(jìn)行精神狀態(tài)評(píng)分，其中治療組予以心理治療，結(jié)果顯示治療組排卵率、妊娠率優(yōu)于對(duì)照組，且流產(chǎn)率低于對(duì)照組。

3.8 并發(fā)癥的預(yù)防和治療 2型糖尿病的一級(jí)預(yù)防強(qiáng)調(diào)生活方式的改變，包括減肥、鍛煉和飲食管理［49］，也可以預(yù)防性使用胰島素增敏劑二甲雙胍，抑制糖異生的同時(shí)增加外周葡萄糖的攝?。?4］。心血管疾病的預(yù)防強(qiáng)調(diào)生活方式的改變。如果血脂異?；虼嬖谄渌L(fēng)險(xiǎn)因素，則可使用他汀類藥物［50］，它能抑制甲羥戊酸合成，不但能阻斷膽固醇合成從而降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率，還能導(dǎo)致胰島素受體成熟減少、類固醇合成受抑制等信號(hào)途徑的變化，不僅能改善PCOS患者的脂代謝紊亂，還有改善睪酮水平、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的作用［51-52］。某些患者需進(jìn)行抗高血壓、降血脂、降血糖等治療，并定期檢測(cè)子宮內(nèi)膜和乳腺的情況［46］。

3.9 隨訪 PCOS患者在治療過程中應(yīng)注意觀察體質(zhì)量、身高、臀圍及全身癥狀、月經(jīng)情況的變化，監(jiān)測(cè)雄激素及血脂水平、糖耐量及卵巢形態(tài)及排卵情況。

4 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)PCOS的病因研究主要集中在基因及遺傳方面，雖已取得一定的進(jìn)展，但尚未明確PCOS發(fā)病的關(guān)鍵基因。在治療方面，雖然有多種方案可供選擇，但仍缺乏可普及推廣的方法。隨著研究的深入，相信在PCOS的病因、病理生理、發(fā)病機(jī)制及治療方面能取得重大進(jìn)展，從而為PCOS的早期診斷、早期積極治療機(jī)預(yù)防提供有力的幫助，降低PCOS及其并發(fā)癥的發(fā)生率。

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