• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    髓系抑制性細(xì)胞的生物學(xué)特性及免疫抑制功能

    2015-12-10 06:37:20綜述王敦敬審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2015年20期
    關(guān)鍵詞:免疫抑制腫瘤

    徐 強(綜述),王敦敬(審校)

    (1.淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 淄博 255025; 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 徐州 221000)

    ?

    髓系抑制性細(xì)胞的生物學(xué)特性及免疫抑制功能

    徐強1※(綜述),王敦敬2(審校)

    (1.淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 淄博 255025; 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 徐州 221000)

    摘要:髓系抑制性細(xì)胞(MDSCs)是一類具有未成熟性、異質(zhì)性、可塑性的細(xì)胞群體,包括骨髓前體細(xì)胞和未成熟的骨髓細(xì)胞。在腫瘤、感染、創(chuàng)傷及自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下,MDSCs發(fā)生聚集并且活化,通過多種機制下調(diào)機體的免疫應(yīng)答,發(fā)揮免疫抑制功能。研究者們正在研究各種克服MDSCs的方法,這樣可以使抗腫瘤免疫和其他的免疫療法得到更好的療效。

    關(guān)鍵詞:髓系抑制性細(xì)胞;腫瘤;免疫抑制

    近年來研究發(fā)現(xiàn),在癌癥患者及荷瘤鼠體內(nèi)存在著一類與腫瘤免逃逸密切相關(guān)的髓樣細(xì)胞,目前被命名為髓系抑制性細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells,MDSCs)[1]。MDSCs是一類異質(zhì)性細(xì)胞群體,處于髓系細(xì)胞的不同分化階段,由不同分化階段的髓系細(xì)胞如單核細(xì)胞、粒細(xì)胞及未成熟的樹突狀細(xì)胞等組成。MDSCs具有高度的可塑性,在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下可以分化為功能和形態(tài)完全正常的髓系終末細(xì)胞。病理狀態(tài)下(如腫瘤、炎癥、感染、創(chuàng)傷應(yīng)激及自身免疫性疾病),大量的致病因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生,影響MDSCs的分化、發(fā)育和成熟,導(dǎo)致大量的MDSCs在骨髓、血液、脾臟、淋巴結(jié)及疾病發(fā)生部位聚集并且活化,隨后通過多條途徑下調(diào)機體的免疫應(yīng)答,發(fā)揮免疫抑制功能。現(xiàn)就MDSCs的生物學(xué)特性、擴增以及其發(fā)揮免疫抑制功能的作用機制予以綜述。

    1一般生物學(xué)特性

    小鼠MDSCs表達髓系分化抗原Gr1和CD11b(即Gr1+CD11b+),其他的一些表面分子,包括CD80、CD124和CD115等,也可以用于MDSCs亞群的鑒定[2]。小鼠體內(nèi)的MDSCs根據(jù)Gr-1兩個不同抗原表位(Ly6G和Ly6C)表達的差異可分為兩種主要細(xì)胞群,并且利用不同的機制來抑制抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)[3-4]:表達Ly6G的多核細(xì)胞型MDSCs(CD11b+Gr-1highLy6G+Ly6Clow/int),形態(tài)類似于未成熟的中性粒細(xì)胞,主要通過精氨酸酶1的活性、活性氧類的產(chǎn)生和硝基酪氨酸途徑來抑制T細(xì)胞反應(yīng);表達Ly6C的單核細(xì)胞型MDSCs(CD11b+Gr-1intLy6G-Ly6Chigh),形態(tài)類似于炎癥性單核細(xì)胞,主要通過精氨酸酶1的活性、一氧化氮的產(chǎn)生和硝基酪氨酸途徑來抑制T細(xì)胞反應(yīng)。

    人MDSCs指表達髓系共同表面標(biāo)志CD11b和CD33,不表達主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子人類白細(xì)胞DR抗原(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)及成熟的髓系或淋巴細(xì)胞系標(biāo)記的細(xì)胞表面標(biāo)志物,如CD40、CD80、CD83[5]。人體內(nèi)的MDSCs通常被定義為LIN-HLA-DR-CD3+或CD33+CD11b+CD14-[6-7],但在不同的腫瘤患者體內(nèi),MDSCs有不同的表型及功能。正常人體內(nèi)此類細(xì)胞占外周血單個核細(xì)胞的0.5%左右[8]。

    MDSCs的功能包括免疫功能和非免疫功能。免疫功能主要指在癌癥或其他疾病期間對免疫反應(yīng)的抑制和通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)。非免疫功能主要是指促進腫瘤的血管形成和腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。

    2MDSCs的擴增、聚集和活化

    在正常的免疫應(yīng)答過程中,MDSCs的產(chǎn)生和聚集是短暫的,然而在腫瘤、感染、炎癥、創(chuàng)傷應(yīng)激及自身免疫性疾病等狀態(tài)下,MDSCs的分化受阻并最終導(dǎo)致該類細(xì)胞的聚集,發(fā)揮其免疫抑制功能。MDSCs的聚集和活化受到多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),具體可以分為兩類:第一類主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,通過刺激髓細(xì)胞生成和抑制成熟的骨髓細(xì)胞分化來促進MDSCs 擴增。第二類則主要由激活的T細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,直接涉及到MDSCs的激活。

    2.1MDSCs的擴增和聚集誘導(dǎo)MDSCs擴增和募集的因子主要包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、S100A8/A9和補體成分C5a,這些因子大多數(shù)通過激活JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)3信號通路調(diào)節(jié)MDSCs的擴增和募集。骨髓前體細(xì)胞中異常持久的STAT3激活會阻止它們分化為成熟的骨髓細(xì)胞從而促進MDSCs的擴增。

    2.1.1GM-CSF和VEGF誘導(dǎo)MDSCsGM-CSF和VEGF是最早被證明與MDSCs的聚集、活化有關(guān)的細(xì)胞因子[9]。環(huán)境中較高濃度的GM-CSF能誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+細(xì)胞在小鼠脾臟、骨髓和外周血中出現(xiàn)和積累,抑制了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),并誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子,如IL-1和腫瘤壞死因子α。GM-CSF的產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞自發(fā)性轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。VEGF可以被多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,并且刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖,在腫瘤血管形成中起重要作用。癌癥患者外周血中VEGF升高的水平與未成熟骨髓細(xì)胞的擴增有明顯的相關(guān)性。VEGF抑制造血祖細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的激活,伴隨著大量的造血細(xì)胞譜系的生成。在首次接受實驗的小鼠體內(nèi)使用重組的VEGF干預(yù),抑制了樹突狀細(xì)胞的發(fā)育、增加了B細(xì)胞和未成熟Gr-1+骨髓細(xì)胞的數(shù)量[10-11]。

    2.1.2IL-1β和IL-6誘導(dǎo)MDSCsIL-1β誘導(dǎo)MDSC的能力是在4T1乳腺癌或纖維肉瘤的小鼠中發(fā)現(xiàn)的。IL-1β過表達的異種移植腫瘤呈現(xiàn)更多的MDSCs的蓄積和更快的腫瘤進展速度[12],而將4T1乳腺癌種植到IL-1R缺失的小鼠體內(nèi)后,小鼠呈現(xiàn)MDSCs聚集的延遲和腫瘤生長速度的減慢[13]。一旦被動員并募集到腫瘤部位,MDSCs即能促進腫瘤進展。IL-1β誘導(dǎo)的MDSCs 聚集不依賴于宿主的T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞,此時的MDSCs表達了更高水平的活性氧,增強了抗CD8+和CD4+T細(xì)胞的抑制活性。IL-1β誘導(dǎo)的MDSCs 與在較少的炎癥環(huán)境中誘導(dǎo)的MDSCs相比,在體內(nèi)存活的時間更長。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子,對于細(xì)胞的生長、分化、存活以及免疫過程中的遷移、血細(xì)胞的生成和炎癥具有多效性。IL-6主要通過STAT3活化途徑來影響髓系細(xì)胞分化,包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,從而引起MDSCs的增多。

    2.1.3PGE2誘導(dǎo)MDSCsPGE2是一種有效的炎性介質(zhì),可以被許多腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,是炎癥性腫瘤環(huán)境的主要成分。PGE2可以增加鼠類CD11b+巨噬細(xì)胞中精氨酸酶的水平,從而證明了PGE2對MDSCs的誘導(dǎo)作用[13]。PGE2可以通過幾種非免疫機制,如促進腫瘤血管發(fā)生、避免腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡以及刺激腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移來促進腫瘤的生長。

    2.1.4S100A8/A9蛋白誘導(dǎo)MDSCsS100A8和S100A9屬S100鈣結(jié)合蛋白家族,可通過與MDSCs表面表達的N-聚糖羥化物受體結(jié)合而轉(zhuǎn)移到腫瘤中。S100A8/A9異二聚體至少通過兩種機制來調(diào)節(jié)MDSCs的聚集和抑制活性[14-15]:①阻斷了骨髓前體細(xì)胞通過STAT3機制向DC和巨噬細(xì)胞的分化;②通過核因子κB依賴的途徑化學(xué)驅(qū)使MDSCs移向腫瘤部位。但是,MDSCs也可誘導(dǎo)S100A8/A9蛋白,從而提供了一種自分泌反饋環(huán)路來保持MDSCs的聚集和存活。使用mAbGB3.1處理過的荷瘤鼠,可以結(jié)合到細(xì)胞表面受體上的N-聚糖類羥化物,阻斷S100A8/A9蛋白的連接信號,降低血漿中S100A8/A9蛋白的水平,從而可以降低了血液和次級淋巴器官中MDSCs的水平。

    2.1.5補體成分C5a誘導(dǎo)MDSCs補體成分C5a,也叫作過敏毒素,是一種化學(xué)趨化劑,具有內(nèi)在的炎癥活性,集中于實體瘤的內(nèi)皮細(xì)胞。研究表明,C5a有利于腫瘤的進展,并且通過黏合MDSCs上的C5a受體來介導(dǎo)這種效應(yīng)[16]。粒細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞樣和單核細(xì)胞樣的MDSCs,以及MDSCs的亞群都表達C5a受體。但是C5a對兩種亞群的MDSCs的影響是不同的。C5a促進了粒細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞樣的MDSC遷移到實體瘤和外周淋巴結(jié)和淋巴器官,但卻不能促進單核細(xì)胞樣的MDSCs發(fā)生遷移。C5a增加了單核細(xì)胞樣的MDSCs中活性氧類和活性氮的表達,但在粒細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞樣的MDSCs中卻不能。這兩種效應(yīng)最終都可以使MDSCs更有效地抑制T細(xì)胞的活性。

    2.2MDSCs的活化MDSCs發(fā)揮免疫抑制功能不僅需要擴增和聚集,還需要誘導(dǎo)其活化。誘導(dǎo)MDSCs活化的因子來源于激活的T細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞,主要包括干擾素γ、IL-4、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子β,涉及的信號通路主要有STAT1、STAT6、核因子κB[17]。STAT1是干擾素γ信號的主要轉(zhuǎn)錄因子,并與腫瘤微環(huán)境中MDSCs上調(diào)表達精氨酸酶1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)(也稱NOS-2)有關(guān)。IL-4、IL-13通過IL-4Rα活化STAT6,上調(diào)精氨酸酶1的活性,增加MDSCs的抑制功能。IL-13通過IL-4Rα-STAT6信號途徑,誘導(dǎo)小鼠肉瘤來源的MDSCs產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β,降低機體的腫瘤免疫監(jiān)視能力。

    3MDSC免疫抑制的作用機制

    生理狀態(tài)下的MDSCs處于靜息狀態(tài),缺乏免疫抑制活性;在各種病理狀態(tài)下,MDSCs聚集于骨髓、血液、脾臟、淋巴結(jié)及腫瘤組織中,通過細(xì)胞與細(xì)胞間接觸和可溶性細(xì)胞因子參與,發(fā)揮廣泛的免疫抑制活性,可有效抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞的功能。MDSCs既抑制先天性免疫又抑制獲得性免疫,具體作用機制如下。

    3.1MDSCs對T細(xì)胞的抑制效應(yīng)

    3.1.1精氨酸酶1和iNOSMDSCs的免疫抑制作用與兩種精氨酸代謝酶密切相關(guān),即精氨酸酶1和iNOs。MDSCs分泌ARG1分解了T細(xì)胞活化所必需的氨基酸——精氨酸,導(dǎo)致局部腫瘤微環(huán)境中L-精氨酸的耗竭和尿素的形成,造成了CD3ζ鏈翻譯的阻斷,CD8+和CD4+T細(xì)胞無法傳遞激活所需要的信號,從而導(dǎo)致T細(xì)胞的抑制[18]。此外氨基酸化合物濃度的降低和尿素產(chǎn)量的增加也具有抑制T細(xì)胞的功能。MDSCs 表達的iNOS主要通過產(chǎn)生的NO來介導(dǎo)其免疫抑制作用,NO通過抑制T細(xì)胞內(nèi)JAK3、STAT3的功能、抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的表達以及誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡來抑制T細(xì)胞的功能[19]。

    3.1.2活性氧類活性氧類是增強MDSCs抑制活性的重要因素。腫瘤狀態(tài)下由腫瘤細(xì)胞分泌的某些腫瘤源性因子,如轉(zhuǎn)化生長因子β、IL-6、IL-10、血小板衍生生長因子和GM-CSF等,可以誘導(dǎo)MDSCs產(chǎn)生活性氧類。此外,炎癥及某些細(xì)菌產(chǎn)物通過與激活的T細(xì)胞相互作用使MDSCs數(shù)量增加,從而誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧類和NO。

    MDSCs引起的活性氧類的增加是通過上調(diào)還原型輔酶Ⅱ氧化酶來介導(dǎo)的[20]。與非患瘤鼠MDSCs相比,荷瘤鼠MDSCs明顯的高表達還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞單位,主要是p47phox和gp91phox。MDSC內(nèi)還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞單位的表達受STAT3轉(zhuǎn)錄因子控制。缺乏了還原型輔酶Ⅱ氧化酶的活性,MDSC便喪失了抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力,并快速地分化為成熟的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[21]。

    3.1.3誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs細(xì)胞)Tregs細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用,Tregs 細(xì)胞能促進機體發(fā)生免疫耐受,有助于腫瘤發(fā)生免疫逃逸。MDSCs可以通過誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞間接影響T細(xì)胞的活化,從而下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。Tregs細(xì)胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生依賴于MDSCs 細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-10[22]。

    3.1.4其他機制MDSCs還可以通過兩種機制來發(fā)揮免疫抑制作用。一種是髓源性抑制細(xì)胞下調(diào)L-選擇蛋白(CD62L)而降低表達CD8+和CD4+T細(xì)胞[23]。CD62L是一種分子質(zhì)膜,是幼稚T細(xì)胞到淋巴結(jié)遷移所必需的。當(dāng)CD62L下調(diào)后,CD8+和CD4+T細(xì)胞不能遷移到淋巴結(jié)中,從而不能被腫瘤抗原正常激活。另外一種機制是髓源性抑制細(xì)胞通過分離胱氨酸和半胱氨酸來抑制T細(xì)胞活化[24]。半胱氨酸是T細(xì)胞活化所必需的。在健康狀態(tài)下,抗原呈遞細(xì)胞(即樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)可以利用甲硫氨酸合成半胱氨酸,并且可以攝入細(xì)胞外的甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸。額外的半胱氨酸在抗原呈遞期間被轉(zhuǎn)出,通過T細(xì)胞而攝入。MDSCs不能將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸,因此它們完全依賴于攝入的胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸。當(dāng)MDSCs出現(xiàn)高濃度聚集時,將會攝入大部分可以利用的胱氨酸,從而剝奪了樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞利用胱氨酸的能力。由于MDSCs并不能轉(zhuǎn)出胱氨酸,這導(dǎo)致的直接后果是半胱氨酸的缺乏和T細(xì)胞不能合成活化所需要的蛋白質(zhì),從而阻斷了T細(xì)胞的活化。

    3.2MDSCs對其他細(xì)胞的抑制效應(yīng) MDSCs對B淋巴細(xì)胞作用的研究較少,研究表明MDSCs可以抑制B細(xì)胞的活化、增殖,抑制其分化為漿細(xì)胞及分泌IgG,并且抑制趨化因子(C-X-C基序)配體12和趨化因子(C-X-C基序)配體13對B細(xì)胞向次級淋巴器官的趨化[25]。

    MDSCs對巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的天然抗腫瘤免疫也具有抑制作用[26]。MDSCs通過分泌Th2型細(xì)胞因子IL-10和下調(diào)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子IL-12來發(fā)揮此類作用。這種效應(yīng)可以被巨噬細(xì)胞所放大,從而可以進一步增加MDSCs產(chǎn)生IL-10。

    4展望

    由于MDSCs抑制了免疫反應(yīng),參與了腫瘤免疫逃逸,因此,逆轉(zhuǎn) MDSCs的負(fù)向免疫調(diào)控可以促進機體的免疫監(jiān)視和介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng),是一種極具前景的免疫治療方法。針對MDSCs的靶向治療主要包括:①促進MDSCs分化為成熟的髓系細(xì)胞;②抑制MDSCs的擴增和活化;③阻斷調(diào)節(jié)MDSCs 的信號通路;④合理剔除已經(jīng)擴增和活化的MDSCs。但由于目前對MDSCs的性質(zhì)、生物學(xué)特點以及其發(fā)揮免疫抑制作用的具體機制尚缺乏明確的了解,因此,在臨床試驗中對此靶向治療的報道并不多見。其中,全反式維甲酸在體內(nèi)和體外都可誘導(dǎo)MDSCs分化為樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,其主要機制是上調(diào)谷胱甘肽的合成和抑制MDSCs中的活性氧類水平[27]。此外,維生素D3也能夠促進MDSCs的分化,顯著減少腫瘤患者體內(nèi)MDSCs的數(shù)量,并能促進髓源性細(xì)胞的分化[28]。有實驗報道吉西他濱和舒尼替尼也能降低荷瘤鼠和腫瘤患者體內(nèi)MDSCs水平[29-30]。相信隨著對MDSCs的深入研究,針對MDSCs的腫瘤靶向治療會取得更大的成就,從而為腫瘤患者的治療提供新的思路和治療技術(shù)。

    參考文獻

    [1]Gabrilovich DI,Nagaraj S.Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system[J].Nat Rev Immunol,2009,9(3):162-174.

    [2]Youn JI,Nagaraj S,Collazo M,etal.Subsets of myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice[J].J Immunol,2008,181(8):5791-5802.

    [3]Peranzoni E,Zilio S,Marigo I,etal.Myeloid-derived suppressor cell heterogeneity and subset definition[J].Curr Opin Immunol,2010,22(2):238-244.

    [4]Youn JI,Collazo M,Shalova IN,etal.Characterization of the nature of granulocytic myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice[J].Leukocyte biol,2012,91(1):167-181.

    [5]Greten TF,Manns MP,Korangy F.Myeloid derived suppressor cells in human diseases[J].Int Immunopharmacol,2011,11(7):802-807.

    [6]Nagaraj S,Gabrilovich DI.Myeloid-derived suppressor cells in human cancer[J].Cancer J,2010,16(4):348-353.

    [7]Fujimura T,Mahnke K,Enk AH,etal.Myeloid derived suppressor cells and their role in tolerance induction in cancer[J].J Dermatol Sci,2010,59(1):1-6.

    [8]Filipazzi P,Huber V,Rivoltini L.Phenotype,function and clinical implications of myeloid-derived suppressor cells in cancer patients[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(1):255-263.

    [9]Dolcetti L,Peranzoni E,Ugel S,etal.Hierarchy of immunosuppressive strength among myeloid-derived suppressor cell subsets is determined by GM-CSF[J].Eur J Immunol,2010,40(1):22-35.

    [10]Fricke I,Mirza N,Dupont J,etal.Vascular endothelial growth factor-trap overcomes defects in dendritic cell differentiation but does not improve antigen-specific immune responses[J].Clin Cancer Res,2007,13(16):4840-4848.

    [11]Tu S,Bhagat G,Cui G,etal.Overexpression of interleukin-1beta induces gastric inflammation and cancer and mobilizes myeloid-derived suppressor cells in mice[J].Cancer Cell,2008,14(5):408,419.

    [12]Bunt SK,Yang L,Sinha P,etal.Reduced inflammation in the tumor microenvironment delays the accumulation of myeloid-derived suppressor cells and limits tumor progression[J].Cancer Res,2007,67(20):10019-10026.

    [13]Rodriguez PC,Hernandez CP,Quiceno D,etal.Arginase I in myeloid suppressor cells is induced by COX-2 in lung carcinoma[J].J Exp Med,2005,202(7):931-939.

    [14]Sinha P,Okoro C,Foell D,etal.Proinflammatory S100 proteins regulate the accumulation of myeloid-derived suppressor cells[J].J Immunol,2008,181(7):4666-4675.

    [15]Cheng P,Corzo CA,Luetteke N,etal.Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein[J].J Exp Med,2008,205(10):2235-2249.

    [16]Markiewski MM,DeAngelis RA,Benencia F,etal.Modulation of the antitumor immune response by complement[J].Nat Immunol,2008,9(11):1225-1235.

    [17]Condamine T,Gabrilovich DI.Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function[J].Trends Immunol,2011,32(1):19-25.

    [18]Lindau D,Gielen P,Kroesen M,etal.The immunosuppressive tumour network:myeloid-derived suppressor cells,regulatory T cells and natural killer T cells[J].Immunology,2013,138(2):105-115.

    [19]Boros P,Ochando JC,Chen SH,etal.Myeloid-derived suppressor cells:natural regulators for transplant tolerance[J].Hum Immunol,2010,71(11):1061-1066.

    [20]Qu P,Boelte KC,Lin PC.Negative regulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer[J].Immuno Invest,2012,41(6/7):562-580.

    [21]Corzo CA,Cotter MJ,Cheng P,etal.Mechanism regulating reactive oxygen species in tumor-induced myeloid-derived suppressor cells[J].J Immunol,2009,182(9):5693-5701.

    [22]Ye XZ,Yu SC,Bian XW,etal.Contribution of myeloid-derived suppressor cells to tumor-induced immune suppression,angiogenesis,invasion and metastasis[J].J Genet Genomics,2010,37(7):423-430.

    [23]Ostrand-Rosenberg S,Sinha P.Myeloid-derived suppressor cells:linking inflammation and cancer[J].J Immunol,2009,182(8):4499-4506.

    [24]Srivastava MK,Sinha P,Clements VK,etal.Myeloid-derived suppressor cells inhibit T-cell activation by depleting cystine and cysteine[J].Cancer Res,2010,70(1):68-77.

    [25]Glennie S,Soeiro I,Dyson PJ,etal.Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells[J].Blood,2005,105(7):2821-2827.

    [26]Lydia AH,Tim FG,Firouzeh K.Immune suppression:The hallmark of myeloid-derived suppressor cells[J].Immunol Invest,2012,41(6/7):581-594.

    [27]Nefedova Y,Fishman M,Sherman S,etal.Mechanism of all-trans retinoic acid effect on tumor-associated myeloid-derived suppressor cells[J].Cancer Res,2007,67(22):11021-11028.

    [28]Lathers DM,Clark JI,Achille NJ,etal.Phase 1B study to improve immune responses in head and neck cancer patients using escalating doses of 25-hydroxyvitamin D3[J].Cancer Immunol Immunother,2004,53(5):422-430.

    [29]Suzuki E,Kapoor V,Jassar AS,etal.Gemcitabine selectively eliminates splenic Gr-1+/CD11b+myeloid suppressors cells in tumor-bearing animals and enhances antitumor immune activity[J].Clin Cancer Res,2005,11(18):6713-6721.

    [30]Ko JS,Zea AH,Rini BI,etal.Sunitinib mediates reversal of myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients[J].Clin Cancer Res,2009,15(6):2148-2157.

    Biological Characteristics and Immune Suppressive Functions of Myeloid Derived Suppressor CellsXUQiang1,WANGDun-jing2.(1.DepartmentofNeurology,ZiboZhangdianPeople′sHospital,Zibo255025,China; 2.DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,Xuzhou221000,China)

    Abstract:Myeloid derived suppressor cells(MDSCs) are a kind of immature,heterogeneous,plastic colony of myeloid cells,which consist of myeloid progenitor cells and immature myeloid cells.MDSCs aggregate and activate in pathological conditions,such as cancer,infection,trauma and autoimmaune diseases.MDSCs play a role of immune suppression through a variety of mechanisms to down-regulate the immune response.Researchers are developing methods to overcome the negative effects of MDSCs,which will make anticancer immunotherapies and other immunotherapies more effective.

    Key words:Myeloid derived suppressor cells; Tumor; Immune suppression

    收稿日期:2014-11-24修回日期:2015-03-28編輯:相丹峰

    doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.016

    中圖分類號:R392.1

    文獻標(biāo)識碼:A

    文章編號:1006-2084(2015)20-3688-04

    猜你喜歡
    免疫抑制腫瘤
    不同灸法對免疫抑制兔脾臟、胸腺影響的組織學(xué)研究
    與腫瘤“和平相處”——帶瘤生存
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:06
    豬免疫抑制性疾病的病因、發(fā)病特點及防控措施
    防控豬群免疫抑制的技術(shù)措施
    金線蓮多糖對免疫抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞體外增殖、分泌NO及細(xì)胞因子的影響
    ceRNA與腫瘤
    丹參總酚酸對大鼠缺血性腦卒中后免疫抑制現(xiàn)象的改善作用
    床旁無導(dǎo)航穿刺確診巨大上縱隔腫瘤1例
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
    《腫瘤預(yù)防與治療》2015年征訂啟事
    美女中出高潮动态图| 丰满少妇做爰视频| 人人澡人人妻人| 好男人视频免费观看在线| 2021少妇久久久久久久久久久| 一区二区三区激情视频| 两个人免费观看高清视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲av成人精品一二三区| 欧美精品av麻豆av| 曰老女人黄片| 国产在线观看jvid| 大话2 男鬼变身卡| 最新在线观看一区二区三区 | 亚洲中文字幕日韩| 国产91精品成人一区二区三区 | 久久国产精品大桥未久av| 观看av在线不卡| 欧美久久黑人一区二区| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 日韩视频在线欧美| 欧美激情高清一区二区三区| 1024视频免费在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| av片东京热男人的天堂| 亚洲伊人久久精品综合| 午夜激情av网站| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产在视频线精品| 国产成人a∨麻豆精品| 午夜福利视频精品| 我要看黄色一级片免费的| 久久国产精品影院| 免费看av在线观看网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 波多野结衣av一区二区av| 人妻 亚洲 视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 激情视频va一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 在线看a的网站| 亚洲免费av在线视频| 精品久久久精品久久久| 日韩视频在线欧美| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 精品久久蜜臀av无| 欧美日韩精品网址| 免费看不卡的av| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 青青草视频在线视频观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 另类亚洲欧美激情| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美久久黑人一区二区| 久久久久久久大尺度免费视频| 一二三四社区在线视频社区8| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产日韩欧美视频二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 中文欧美无线码| 9色porny在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产亚洲欧美在线一区二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 欧美乱码精品一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产亚洲欧美精品永久| 99热全是精品| 亚洲国产日韩一区二区| 老司机午夜十八禁免费视频| 在现免费观看毛片| 国产欧美日韩一区二区三 | 极品人妻少妇av视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 免费少妇av软件| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲欧洲日产国产| 超碰97精品在线观看| 看免费成人av毛片| 黄色片一级片一级黄色片| 在线观看免费高清a一片| 男人舔女人的私密视频| 精品免费久久久久久久清纯 | 91精品三级在线观看| 久9热在线精品视频| av国产精品久久久久影院| 久久久久久久国产电影| 女人久久www免费人成看片| 国产成人av教育| 久久精品国产综合久久久| av线在线观看网站| 国产福利在线免费观看视频| 久久影院123| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产欧美亚洲国产| 色婷婷av一区二区三区视频| 9热在线视频观看99| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产日韩欧美亚洲二区| 男女下面插进去视频免费观看| 国产精品欧美亚洲77777| 麻豆乱淫一区二区| 国产在线视频一区二区| 最新在线观看一区二区三区 | av有码第一页| 久久av网站| 久久精品久久精品一区二区三区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 99国产精品99久久久久| 午夜福利视频精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产xxxxx性猛交| 亚洲成人国产一区在线观看 | 国产精品一区二区免费欧美 | 国产精品一二三区在线看| 波多野结衣av一区二区av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 1024视频免费在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 精品国产国语对白av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美大码av| 国产高清视频在线播放一区 | 一级毛片 在线播放| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 精品国产一区二区三区四区第35| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 一区二区三区四区激情视频| 在线观看人妻少妇| 日韩一本色道免费dvd| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲精品日本国产第一区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲av日韩在线播放| 亚洲人成电影观看| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久精品免费免费高清| 在线观看免费日韩欧美大片| 老司机深夜福利视频在线观看 | 久久免费观看电影| 美女福利国产在线| 午夜免费观看性视频| 后天国语完整版免费观看| 国产成人精品久久二区二区免费| avwww免费| 成年人黄色毛片网站| 国产成人免费无遮挡视频| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美精品一区二区免费开放| 丰满少妇做爰视频| 蜜桃在线观看..| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 99国产精品一区二区三区| 熟女av电影| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 下体分泌物呈黄色| 在线精品无人区一区二区三| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲熟女毛片儿| 久久精品人人爽人人爽视色| 成人影院久久| 久久久国产欧美日韩av| 两性夫妻黄色片| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 免费高清在线观看视频在线观看| 男女国产视频网站| 久久久亚洲精品成人影院| 91国产中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx| 在线观看免费高清a一片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 好男人电影高清在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 51午夜福利影视在线观看| 99热国产这里只有精品6| 中国国产av一级| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲国产日韩一区二区| 中文欧美无线码| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 交换朋友夫妻互换小说| 久久久久国产一级毛片高清牌| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 90打野战视频偷拍视频| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲av在线观看美女高潮| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 青春草亚洲视频在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 超色免费av| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲视频免费观看视频| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲精品国产区一区二| 久久免费观看电影| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产成人欧美在线观看 | 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 国产淫语在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 超碰97精品在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 精品一品国产午夜福利视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 精品福利观看| 丝袜美腿诱惑在线| 日日夜夜操网爽| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | av欧美777| 操出白浆在线播放| 性色av一级| 国产成人精品久久久久久| 看免费av毛片| 熟女av电影| 婷婷丁香在线五月| videos熟女内射| 国产精品一国产av| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美精品一区二区大全| 99久久综合免费| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产女主播在线喷水免费视频网站| 丁香六月欧美| 91精品三级在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 波多野结衣av一区二区av| 久9热在线精品视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久国产精品大桥未久av| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 高清av免费在线| 亚洲熟女精品中文字幕| av天堂久久9| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 看十八女毛片水多多多| 最新在线观看一区二区三区 | 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | www.自偷自拍.com| 黄频高清免费视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 大片免费播放器 马上看| 国产成人欧美| 久久亚洲精品不卡| 99国产综合亚洲精品| 女警被强在线播放| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 一区福利在线观看| 国产成人精品无人区| 大片电影免费在线观看免费| 国产精品熟女久久久久浪| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 999精品在线视频| 九草在线视频观看| 国产麻豆69| av不卡在线播放| 国产av一区二区精品久久| 中文欧美无线码| 91精品伊人久久大香线蕉| 午夜免费观看性视频| 成人黄色视频免费在线看| 精品高清国产在线一区| 搡老岳熟女国产| a级毛片在线看网站| 久久精品久久精品一区二区三区| 日本91视频免费播放| 日韩av不卡免费在线播放| 青青草视频在线视频观看| 亚洲成人免费电影在线观看 | 午夜久久久在线观看| 亚洲精品第二区| 丁香六月天网| 国产成人精品无人区| 制服人妻中文乱码| 超碰97精品在线观看| 老司机影院毛片| 婷婷丁香在线五月| 亚洲成人免费电影在线观看 | 久久精品久久精品一区二区三区| 丝瓜视频免费看黄片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 多毛熟女@视频| 欧美 日韩 精品 国产| 免费观看av网站的网址| av在线播放精品| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲国产av影院在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 国产色视频综合| 久久人人爽人人片av| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲国产精品成人久久小说| av网站免费在线观看视频| 欧美性长视频在线观看| 国产av精品麻豆| 黄色毛片三级朝国网站| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品第一国产精品| 尾随美女入室| 我的亚洲天堂| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 欧美另类一区| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲男人天堂网一区| 国产精品一区二区在线不卡| 久久亚洲国产成人精品v| 夫妻午夜视频| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲欧美激情在线| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产精品国产三级国产专区5o| 色精品久久人妻99蜜桃| 麻豆乱淫一区二区| 两性夫妻黄色片| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 1024视频免费在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产一区二区三区av在线| 亚洲熟女毛片儿| 嫁个100分男人电影在线观看 | 视频区图区小说| 欧美成人精品欧美一级黄| 香蕉国产在线看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品一二三区在线看| 只有这里有精品99| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 中文字幕亚洲精品专区| 又大又黄又爽视频免费| 国产在线一区二区三区精| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 麻豆国产av国片精品| 美女视频免费永久观看网站| 国产国语露脸激情在线看| 久久久久久久大尺度免费视频| 99精品久久久久人妻精品| 国产成人欧美| 久9热在线精品视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 99re6热这里在线精品视频| 青青草视频在线视频观看| 亚洲久久久国产精品| 黄片播放在线免费| 在线天堂中文资源库| 日日夜夜操网爽| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 91精品三级在线观看| 一级毛片女人18水好多 | 老司机深夜福利视频在线观看 | 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜福利乱码中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久 | 亚洲av电影在线进入| 国产成人a∨麻豆精品| 老司机影院毛片| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 久久精品国产亚洲av涩爱| av在线播放精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 看免费成人av毛片| 9191精品国产免费久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 在线亚洲精品国产二区图片欧美| bbb黄色大片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 人人妻人人澡人人看| www.自偷自拍.com| 狂野欧美激情性xxxx| 男人添女人高潮全过程视频| 搡老乐熟女国产| 欧美变态另类bdsm刘玥| 女人精品久久久久毛片| 精品国产乱码久久久久久小说| 热re99久久国产66热| 国产91精品成人一区二区三区 | 久久久欧美国产精品| 色婷婷av一区二区三区视频| 水蜜桃什么品种好| 老司机影院毛片| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 18禁观看日本| 嫁个100分男人电影在线观看 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | av在线老鸭窝| 99精品久久久久人妻精品| 婷婷色综合www| 亚洲国产日韩一区二区| 久久久精品94久久精品| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产片特级美女逼逼视频| 男的添女的下面高潮视频| 久久人人爽人人片av| 成人黄色视频免费在线看| 丝瓜视频免费看黄片| 各种免费的搞黄视频| 欧美黑人精品巨大| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 国产免费又黄又爽又色| 久久影院123| www.av在线官网国产| 一级毛片我不卡| 国产成人精品久久二区二区91| 少妇 在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 韩国精品一区二区三区| 日韩中文字幕视频在线看片| kizo精华| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产av精品麻豆| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 爱豆传媒免费全集在线观看| 蜜桃在线观看..| 丁香六月欧美| 亚洲av日韩在线播放| 国产亚洲av高清不卡| 99香蕉大伊视频| av在线app专区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 黄片小视频在线播放| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 99精国产麻豆久久婷婷| 狂野欧美激情性bbbbbb| 日韩伦理黄色片| 一个人免费看片子| 久久午夜综合久久蜜桃| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 老司机影院成人| 亚洲五月婷婷丁香| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 咕卡用的链子| 在线看a的网站| 国产亚洲一区二区精品| 欧美日韩一级在线毛片| 国产又爽黄色视频| 青青草视频在线视频观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 搡老岳熟女国产| 精品第一国产精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 日本av免费视频播放| 新久久久久国产一级毛片| www.精华液| 亚洲国产日韩一区二区| www日本在线高清视频| 国产精品成人在线| 99久久人妻综合| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 超色免费av| 久久精品国产a三级三级三级| 国产精品免费大片| 国产一区二区激情短视频 | 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 黄色怎么调成土黄色| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲专区国产一区二区| 日本wwww免费看| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国产精品一区二区在线观看99| 国产精品熟女久久久久浪| 成年人黄色毛片网站| 日本91视频免费播放| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产精品一区二区在线观看99| 欧美精品亚洲一区二区| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久狼人影院| 国精品久久久久久国模美| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 少妇的丰满在线观看| 宅男免费午夜| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 18在线观看网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 制服人妻中文乱码| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲欧美激情在线| 国产97色在线日韩免费| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 美国免费a级毛片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 韩国精品一区二区三区| 伦理电影免费视频| 色网站视频免费| 国产精品国产三级国产专区5o| av片东京热男人的天堂| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日本av免费视频播放| 国产又爽黄色视频| 日日爽夜夜爽网站| 日韩人妻精品一区2区三区| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩大片免费观看网站| 波多野结衣av一区二区av| 看免费成人av毛片| √禁漫天堂资源中文www| 成年动漫av网址| 大片电影免费在线观看免费| av视频免费观看在线观看| 天堂8中文在线网| 性高湖久久久久久久久免费观看| 99九九在线精品视频| 欧美在线一区亚洲| 麻豆乱淫一区二区| 免费在线观看黄色视频的| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 一二三四社区在线视频社区8| 99国产精品99久久久久| 久久中文字幕一级| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 又大又爽又粗| 91字幕亚洲| 爱豆传媒免费全集在线观看| 午夜福利一区二区在线看| 免费在线观看日本一区| 国产精品av久久久久免费| 欧美日韩av久久| 后天国语完整版免费观看| 精品亚洲成国产av| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 99re6热这里在线精品视频| 91九色精品人成在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲av成人精品一二三区| 美女午夜性视频免费| 成人影院久久| 91成人精品电影| 高清av免费在线| 欧美激情 高清一区二区三区| 一区二区三区四区激情视频| 亚洲九九香蕉| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 1024视频免费在线观看| 丝袜在线中文字幕| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久久久久久精品精品| a级毛片在线看网站| 丁香六月天网| 亚洲,一卡二卡三卡| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久青草综合色| 视频在线观看一区二区三区| 免费黄频网站在线观看国产| 黄色怎么调成土黄色| 久久久亚洲精品成人影院| 91成人精品电影| 中文字幕av电影在线播放| 丝袜人妻中文字幕| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久性视频一级片| 精品一品国产午夜福利视频| 91九色精品人成在线观看| 美女主播在线视频| kizo精华| 亚洲一区中文字幕在线| 免费不卡黄色视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| av又黄又爽大尺度在线免费看|