索拉非尼聯(lián)合介入治療晚期肝癌進(jìn)展

黃富全，廖智杰(綜述)，郭思恩(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽血管外科，南寧530021)

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在中國肝癌發(fā)病率為30/10 萬，死亡20.4/10 萬，占惡性腫瘤死亡的 18.8%［1］。手術(shù)切除一直被認(rèn)為是可能治愈肝癌的唯一方法，但70%～80%的患者確診肝癌時(shí)已為中晚期，往往失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。如對這些患者行姑息治療，其中位生存期為11～20個(gè)月［2］。近年來，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，應(yīng)用針對肝癌多靶點(diǎn)、多激酶的靶向藥物聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)技術(shù)治療晚期肝癌可延緩甚至控制腫瘤生長，延長生存期，提高生活質(zhì)量的報(bào)道較多且療效肯定，現(xiàn)就其目前治療現(xiàn)狀綜述如下。

1 肝癌的RFA治療

臨床研究表明，肝癌的預(yù)后隨著肝結(jié)節(jié)直徑、數(shù)量的遞增而惡化，但Tateishi等［3］報(bào)道肝癌在直徑、數(shù)量上沒有明顯的界限，對于超過傳統(tǒng)治療適應(yīng)證的晚期肝癌，若患者身體狀況及肝功能可以耐受，行RFA治療后仍可獲得較好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞對熱損傷較正常細(xì)胞敏感［4］，據(jù)此可使用熱能來滅活種瘤細(xì)胞。RFA即屬熱消融，其治療原理是當(dāng)射頻的電流頻率高到一定值時(shí)，引起組織內(nèi)帶電荷的離子運(yùn)動(dòng)而摩擦生熱(60～100℃)，造成組織凝固壞死，達(dá)到滅活腫瘤的目的。其在治療肝臟惡性腫瘤時(shí)具有治療徹底、微創(chuàng)性、安全有效、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。Tateishi等［5］報(bào)道，對1000例直徑為3～5 cm的腫瘤一次RFA可使80%～90%的腫瘤壞死，并發(fā)癥發(fā)生率為8.9%(89/1000)，術(shù)中病死率為0.5%(5/1000)。在肝臟局部治療中，RFA優(yōu)于其他治療。Shiina等［6］隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，RFA可以更好地控制局部病變，并且使患者獲得更高的存活率。Tateishi等［5］對1000例肝癌患者行RFA術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，1、3、5年生存率分別為 94.7%、77.7%、54.3%。吳薇等［7］對446例晚期肝癌行RFA治療遠(yuǎn)期療效觀察，1、3、5年生存率分別為85.3%、61.3%、47.0%。

對單發(fā)/多發(fā)小肝癌行RFA，其遠(yuǎn)期療效亦可達(dá)到手術(shù)切除小肝癌水平。周鐵等［8］對87例腫瘤直徑≤5 cm的小肝癌分別行RFA(47/87)和手術(shù)治療(40/87)，結(jié)果顯示，RFA 組 1、2、3 年累積生存率分別為91%、76.7%、69.7%，而手術(shù)組累積生存率分別為90%、82.9%、75.4%，兩組生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lencioni等［9］觀察了116例單個(gè)小肝癌的RFA療效，隨訪3～78個(gè)月，結(jié)果顯示，1、3、5年的生存率分別為100%、89%和61%，平均生存期為65個(gè)月，對此RFA已成為一個(gè)潛在的替代手術(shù)切除小肝癌的根治性治療手段。此外，RFA對于開腹手術(shù)難以切除的肝腫瘤亦有獨(dú)到優(yōu)勢。肝尾狀葉腫瘤因其解剖位置關(guān)系，手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)中出血多。在避開下腔靜脈、門靜脈、主要膽管及胃腸道等重要器官的情況下，腹腔鏡RFA可有效解決肝尾狀葉腫瘤。Jiang等［10］對27例肝尾狀葉小肝癌行腹腔鏡RFA 治療，其 1、2、3、4、5 年總生存率分別為 96.3%、88.9%、74.1%、74.1%、62.9%，1、2、3、4、5 年無病生存率分別為92.6%、52.9%、44.4%、33.3% 和 33.3%。對腫瘤直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤，或數(shù)量不超過3個(gè)、單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm的多發(fā)腫瘤，RFA是唯一的可治愈選擇，屬非手術(shù)治療中一線根治性治療，是目前治療肝癌的主要方法之一。

2 肝癌的RFA、TACE聯(lián)合治療

RFA治療肝癌其復(fù)發(fā)常見于消融區(qū)域邊緣，原因主要為灌注介導(dǎo)的組織冷卻或腫瘤細(xì)胞靠近主要大血管導(dǎo)致散熱效應(yīng)。Curley等［11］對RFA治療123例肝癌患者術(shù)后隨訪15個(gè)月，復(fù)發(fā)率為1.8%。而Rath等［12］對RFA治療40例肝癌患者術(shù)后隨訪2年，復(fù)發(fā)率則高達(dá)7.5%。對于RFA散熱效應(yīng)，TACE能較好地解決這一難題。TACE通過局部化療及血管栓塞導(dǎo)致癌細(xì)胞缺血、壞死，這為TACE從分子理論水平上治療肝癌提供了依據(jù)。TACE已被證明可以延緩腫瘤進(jìn)展及血管侵襲，并可延長肝癌患者存活期。但因其阻斷肝血供可導(dǎo)致肝功損害，同時(shí)這技術(shù)療效還取決于腫瘤血供，對于血供較少的腫瘤，TACE通常不能使病變完全壞死，治療效果仍不理想。而RFA可抵消這個(gè)缺陷，其不受血供限制，對大病灶可反復(fù)多次進(jìn)行消融，同時(shí)RFA對肝功有保護(hù)功能［13］。故在RFA治療前行TACE能有效地減少或消除熱量的損失及較大范圍的使腫瘤細(xì)胞凝固壞死。同時(shí)，TACE+RFA聯(lián)合治療肝癌(結(jié)節(jié)≤3個(gè)，直徑≤3 cm)較單獨(dú)TACE或RFA治療肝癌有更長的生存期。Cheng等［14］對291例肝癌患者分別行TACE+RFA、TACE、RFA臨床Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明，TACE+RFA較其他兩組有更高的總生存率，其中位生存期分別為37、24和22個(gè)月，兩者聯(lián)合方案治療晚期肝癌是一合理的治療且能提高患者生存期。Takuma等［15］對330例晚期肝癌分別行TACE+RFA(154/330)、手術(shù)切除(176/330)，結(jié)果顯示兩者總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TACE+RFA組1、3、5年總生存率分別為99%、88%和70%;而手術(shù)切除組分別為95%、87%和75%。對此晚期肝癌局部病灶，在患者身體耐受條件下，TACE+RFA將是一理想選擇。

3 肝癌的靶向藥物和介入聯(lián)合治療

單獨(dú)TACE或RFA治療組生存率低主要是因?yàn)門ACE或RFA治療后易局部復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，RFA不充分及TACE均可使局部缺氧，而缺氧代償性生產(chǎn)相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子1、血管內(nèi)皮生長因子過度表達(dá)可促進(jìn)血管生成進(jìn)而刺激肝腫瘤細(xì)胞生長引起腫瘤復(fù)發(fā)［16-17］。近年來，隨著對腫瘤分子生物學(xué)的不斷深入研究，人們對腫瘤細(xì)胞的生長、分化、凋亡等過程的認(rèn)識(shí)不斷深入，針對腫瘤細(xì)胞生長過程的不同靶點(diǎn)進(jìn)行靶向干預(yù)，使晚期肝癌的治療進(jìn)入全新時(shí)代。如果在RFA+TACE的基礎(chǔ)上加用抑制血管生成藥物，可能會(huì)顯著提高肝癌患者的生存時(shí)間、減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

2007年11月，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期肝癌的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，并將其列為晚期肝癌的一線治療藥物。索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞生長;另一方面又通過阻斷細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子受體/血小板衍生生長因子受體的自身磷酸化，影響下游酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤新生血管的形成，達(dá)到腫瘤饑餓療法的目的，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長［18］。由于靶向藥物索拉非尼能抑制腫瘤細(xì)胞生長，并延長復(fù)發(fā)時(shí)間、提高晚期肝癌患者生存期，其在晚期肝癌患者治療中的作用越來越受到重視。在一項(xiàng)索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，中位總生存期分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月。同時(shí)，索拉非尼組疾病控制率(43%)較安慰劑組(32%)提高11%，索拉非尼治療的晚期肝癌患者生存期可延長47.3%，病情發(fā)展惡化的時(shí)間可延緩74%［19］。Abou-Alfa等［20］在對索拉非尼治療 137 例不可手術(shù)切除晚期肝癌患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為4.2個(gè)月，中位總生存期為9.2個(gè)月。鄒凌琳等［21］的一項(xiàng)Meta分析亦表明，索拉非尼可有效控制肝癌患者的進(jìn)展，顯著延長患者生存期及疾病進(jìn)展期。索拉非尼治療晚期肝癌已使許多患者受益，但其療效仍十分有限。在索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的Ⅲ期臨床研究中，治療組的中位總生存期較對照組僅延長了2.8個(gè)月［19］。其原因主要是索拉非尼通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖而延長腫瘤進(jìn)展，但不能使腫瘤縮小甚至消失，這使轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率大幅度提高。因此，單獨(dú)索拉非尼治療僅能使疾病處于穩(wěn)定階段，中位總生存期延長的時(shí)間仍非常有限，對此要提高晚期肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率，多種輔助綜合治療將成為唯一有效手段。文獻(xiàn)報(bào)道，索拉非尼聯(lián)合TACE、RFA對不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者的疾病控制率為33.3%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為15.3個(gè)月，中位總生存期28.8個(gè)月［22］。RFA能激活特定的抗腫瘤免疫而抑制肝腫瘤，但這一免疫微弱，不足以控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［23］。有臨床試驗(yàn)表明，RFA后輔助索拉非尼治療能使晚期肝癌患者受益，索拉非尼能增強(qiáng)RFA觸發(fā)的腫瘤抑制免疫同時(shí)抑制不良的血管生成和增長刺激因子［24］，這將導(dǎo)致更低的復(fù)發(fā)率及更長的生存期。李楓等［25］對20例原發(fā)性肝癌行索拉非尼聯(lián)合介入治療表明，兩者綜合治療肝癌可增加腫瘤反應(yīng)率，延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間，即由單藥治療的16周延長到聯(lián)合治療的48周。龐鵬飛等［26］亦有索拉非尼聯(lián)合介入綜合治療晚期肝癌獲長期生存病例的報(bào)道。故索拉非尼聯(lián)合介入方案治療不可手術(shù)切除晚期肝癌是有效、安全的，三者互補(bǔ)可提高療效。

4 結(jié)語

RFA及TACE均作為肝癌的局部介入治療，為實(shí)現(xiàn)減瘤甚至根治性治療效果，兩者應(yīng)充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，同時(shí)強(qiáng)調(diào)序貫聯(lián)合治療。而肝癌是一種局部、器官水平及全身性疾病，索拉非尼作為新一代應(yīng)用于全身多靶點(diǎn)多激酶的抗腫瘤藥物，具有廣泛抗腫瘤作用，可延長晚期肝癌患者生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量。對此，索拉非尼聯(lián)合介入方案治療晚期肝癌達(dá)到局部與全身治療的完美組合，使不可手術(shù)切除晚期肝癌患者總體生存率顯著提高，在肝癌治療方面有不可替代的作用。

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