髓源抑制細(xì)胞參與腫瘤免疫逃逸的研究進(jìn)展

徐　岷(綜述)，蔣　健(審校)

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

髓源抑制細(xì)胞參與腫瘤免疫逃逸的研究進(jìn)展

徐岷※(綜述)，蔣健(審校)

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有識別和消滅腫瘤細(xì)胞的功能，但是腫瘤細(xì)胞能通過免疫逃逸和免疫抑制機(jī)制躲避機(jī)體的免疫反應(yīng)，目前抗腫瘤免疫治療的方向主要集中在克服腫瘤介導(dǎo)的免疫無能以及激活細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。不同類型的腫瘤可通過不同的機(jī)制產(chǎn)生免疫耐受和免疫無能。在荷瘤小鼠的脾臟、血液及腫瘤組織，腫瘤患者外周血及腫瘤組織中聚集有大量的未成熟髓源抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)，它是一類髓系來源的免疫抑制性細(xì)胞亞群，活化后的MDSC通過各種免疫機(jī)制逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[1]?，F(xiàn)就MDSC介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制及靶向性抗腫瘤治療等方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1MDSC的表面標(biāo)志分子

在荷瘤小鼠體內(nèi)，MDSC共表達(dá)髓系分化抗原Gr1和CD11b(即Grl+CD11b+細(xì)胞)，Gr1抗原包括單核細(xì)胞(Ly6C)和中性粒細(xì)胞形態(tài)(Ly6G)兩種表面標(biāo)志。根據(jù)Gr1抗原的不同，MDSC分為兩個(gè)亞型：粒細(xì)胞樣MDSC(表型為CD11b+Ly6G+)和單核細(xì)胞樣MDSC(表型為CD11b+Ly6Chi)[2]。MDSC尚表達(dá)一些其他表面分子,如CD115人巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體或集落刺激因子1受體和CD124(IL-4Rα)，CD11b+CD115+MDSC通過一氧化氮直接抑制淋巴細(xì)胞，CD11b+CD124+MDSC分泌白細(xì)胞介素13(interleukin-13，IL-13)和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化增殖[3-4]。人類MDSC的表型被定義為CD11b+CD14-CD33+或LinHLA-DR-CD33+，在結(jié)腸癌和黑色素瘤患者體內(nèi)，單核細(xì)胞CD124的高表達(dá)與MDSC的免疫抑制作用有關(guān)[3]。腎癌患者體內(nèi)的CD66b來源于癌胚抗原糖蛋白家族，出現(xiàn)在粒細(xì)胞樣MDSC細(xì)胞表面，表型為CD11b+CD14-CD33+CD66b+[5]。

鈣黏蛋白家族成員S100A8、S100A9和S100A12在CD14+HLA-DR-/lowMDSC中特異性表達(dá)，在結(jié)腸癌患者的外周血中檢測到CD14+S100A9highMDSC的數(shù)量較健康人明顯增加，這種細(xì)胞經(jīng)脂多糖或IFN-γ的誘導(dǎo)可產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，S100蛋白可作為有效的標(biāo)志物進(jìn)一步分析和鑒定人類的MDSC[6]。

2MDSC的募集和活化

在荷瘤小鼠體內(nèi)，腫瘤引起的相關(guān)炎癥反應(yīng)所釋放的促炎性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6)誘導(dǎo)MDSC擴(kuò)增，促進(jìn)腫瘤生長[7]。Tu等[8]發(fā)現(xiàn)，無論是在體內(nèi)還是在體外，IL-1β均可經(jīng)IL-1RI/核因子κΒ(nuclear factor-κΒ，NF-κΒ)途徑激活MDSC，T、B淋巴細(xì)胞缺陷的IL-1β轉(zhuǎn)基因小鼠的胃黏膜上皮細(xì)胞異型增生并伴有MDSC的大量擴(kuò)增，而IL-1β受體拮抗劑可抑制MDSC的聚集增殖。腫瘤來源的粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)是導(dǎo)致粒細(xì)胞樣MDSC聚集的關(guān)鍵起始因子，荷瘤小鼠體內(nèi)G-CSF的過表達(dá)可誘導(dǎo)粒細(xì)胞樣MDSC聚集，促進(jìn)腫瘤生長；消除G-CSF可明顯減少粒細(xì)胞樣MDSC的聚集、抑制腫瘤生長[9]。研究表明，IL-17可抑制CD8+T細(xì)胞浸潤，并誘導(dǎo)MDSC在腫瘤組織擴(kuò)增，而IL-17R缺失能增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的浸潤、抑制MDSC在腫瘤組織的浸潤及腫瘤生長，IL-17通過調(diào)控MDSC促進(jìn)腫瘤生長[10]。Yang等[11]發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞動(dòng)員MDSC向腫瘤部位浸潤，并誘導(dǎo)其分泌IL-17，IL-17直接作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)，增強(qiáng)其免疫抑制功能，并誘導(dǎo)Treg釋放IL-9，而IL-9可以進(jìn)一步激活肥大細(xì)胞，并增強(qiáng)對其MDSC細(xì)胞的趨化作用。

Obermajer和Kalinski[12]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β, TGF-β)誘導(dǎo)miR-494的表達(dá)，并通過下調(diào)抑癌基因PTEN誘導(dǎo)的蛋白激酶B通路的激活，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控MDSC的聚集和激活，TGF-β還可增強(qiáng)CXC家族趨化因子受體4介導(dǎo)的MDSC趨化作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。S100A8/S100A9是由中性粒細(xì)胞釋放的鈣黏蛋白家族成員，S100A9通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)信號通路阻斷髓系祖細(xì)胞分化為功能性的樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，S100A8/S100A9復(fù)合體通過NF-κB依賴途徑募集MDSC至腫瘤部位，由于MDSC自身也可產(chǎn)生S100A8/S100A9蛋白，因此S100A8/S100A9通過正反饋誘導(dǎo)MDSC募集至腫瘤部位，并在MDSC的擴(kuò)增中起關(guān)鍵作用，其可能是腫瘤中連接炎癥和免疫抑制的紐帶[13]。

3MDSC誘導(dǎo)腫瘤免疫逃避機(jī)制

在腫瘤宿主體內(nèi)，腫瘤部位被激活的MDSC通過高表達(dá)精氨酸酶1(arginase 1, ARG1)、iNOS、活性氧類等分泌經(jīng)典的免疫抑制因子(IL-10、TGF-β)及誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg等方式抑制腫瘤先天性和獲得性抗腫瘤免疫，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展[14]。

MDSC通過表達(dá)高水平的ARG-1、iNOS和活性氧類抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。MDSC表達(dá)高水平的ARG1，消耗微環(huán)境中的L-精氨酸，下調(diào)T細(xì)胞CD3ζ鏈的表達(dá)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞受體的正常表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞活化受阻[15]。MDSC表達(dá)的iNOS主要通過一氧化氮抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ分子的表達(dá)以及誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡來抑制T細(xì)胞的活化及增殖[16]。荷瘤小鼠和腫瘤患者體內(nèi)高表達(dá)的活性氧類上調(diào)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶亞基的表達(dá)，由STAT3信號通路抑制MDSC的成熟[17]。研究表明，MDSC產(chǎn)生的活性氧類主要有以下3方面作用：①誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的DNA損傷；②抑制MDSC分化為成熟的樹突細(xì)胞；③募集MDSC至腫瘤部位[18]。胞外的活性氧類催化T細(xì)胞受體硝基化，抑制T細(xì)胞與主要組織相容性復(fù)合體-抗原肽的接觸，抑制T細(xì)胞反應(yīng)[19]。MDSC還可通過消耗環(huán)境中T細(xì)胞活化所必需的半胱氨酸，阻斷T細(xì)胞的活化。MDSC可表達(dá)Xc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但不表達(dá)中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此MDSC只消耗胱氨酸但不輸出半胱氨酸。腫瘤部位聚集的MDSC和抗原呈遞細(xì)胞競爭胞外的胱氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞外半胱氨酸量顯著減少，T細(xì)胞的激活和增殖受到顯著抑制[20]。在腫瘤微環(huán)境中，MDSC也可通過誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生，間接發(fā)揮免疫抑制作用。Pan等[21]發(fā)現(xiàn)，MDSC表面的免疫刺激受體CD40的表達(dá)可促進(jìn)Treg的增殖，抑制免疫應(yīng)答；阻斷小鼠體內(nèi)MDSC與Treg表面CD40-CD40L的結(jié)合可抑制Treg細(xì)胞增殖，促進(jìn)免疫應(yīng)答。在A20B細(xì)胞淋巴瘤模型中，MDSC可作為免疫耐受型抗原呈遞細(xì)胞攝取抗原并遞呈給腫瘤特異性Treg，其過程需要TGF-β和ARG參與[22]。MDSC還可通過上調(diào)IL-4Rα的表達(dá)促進(jìn)Treg增殖，增強(qiáng)其自身的免疫抑制活性[18]。在小鼠卵巢癌模型中，MDSC表達(dá)CD80分子，其能明顯增加周圍淋巴結(jié)中表達(dá)CD152的Treg的數(shù)量，阻斷或消除MDSC表面的CD80分子，Treg的免疫抑制功能大幅度減弱，因此MDSC與Treg可能通過CD80/CD152途徑誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受[23]。

檢測從乳腺癌患者的腫瘤細(xì)胞和外周血中分離出的MDSC發(fā)現(xiàn)，吲哚氨2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)的表達(dá)明顯升高，同時(shí)伴有腫瘤部位和淋巴結(jié)內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量的增多，STAT3的磷酸化能上調(diào)MDSC中IDO的表達(dá)，MDSC通過IDO依賴途徑抑制IL-2和CD3/CD28抗體誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。用IDO抑制劑或STAT3抑制劑可阻斷IDO介導(dǎo)的免疫耐受效應(yīng)[24]。

4靶向MDSC的腫瘤免疫治療

腫瘤宿主體內(nèi)的MDSC通過誘導(dǎo)免疫耐受、逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊等途徑躲避機(jī)體的免疫反應(yīng)。因此，抗腫瘤免疫治療方法主要為促進(jìn)MDSC的分化、減少M(fèi)DSC的產(chǎn)生和聚集、逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的MDSC免疫抑制功能。

4.1促進(jìn)MDSC分化成熟全反式維甲酸通過上調(diào)谷胱甘肽合成酶的表達(dá)，有效清除MDSC產(chǎn)生的活性氧類，誘導(dǎo)MDSC分化為成熟的樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，刺激效應(yīng)T細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[25]。給予頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者口服維生素D3治療，能夠促進(jìn)MDSC分化，顯著減少腫瘤患者體內(nèi)MDSC的數(shù)量，提高血漿中IL-12和IFN-γ水平，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[26]。

4.2抑制MDSC的活化用抗N-聚糖羧化物的特異性抗體阻斷S100A8和S100A9與其受體結(jié)合，能顯著降低荷瘤小鼠血液和次級淋巴器官中MDSC的數(shù)量[13]。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合羅格列酮和吉西他濱治療具有免疫力的胰腺癌移植瘤小鼠，可明顯減緩腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[27]。羅格列酮和吉西他濱聯(lián)合治療可通過增加外周血CD8+T細(xì)胞、腫瘤部位的CD4+、CD8+T細(xì)胞以及抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能來調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，通過抑制MDSC的聚集和腫瘤部位的Treg來消除其介導(dǎo)的腫瘤相關(guān)的免疫抑制作用。

4.3清除腫瘤環(huán)境中的MDSC在荷瘤小鼠體內(nèi)清除MDSC可消除免疫耐受，增強(qiáng)抗腫瘤的治療效果。Tu等[28]發(fā)現(xiàn)，姜黃素口服或腹膜內(nèi)注射能明顯抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，降低外周血、脾臟以及腫瘤組織中MDSC的比例，降低血清和腫瘤組織中IL-6水平，抑制STAT3和NF-κΒ信號通路的激活，同時(shí)還可促使MDSC向M1型轉(zhuǎn)變，上調(diào)CCR7的表達(dá)，下調(diào)樹突狀細(xì)胞相關(guān)C型凝集素1的表達(dá)。給胰腺癌荷瘤小鼠及胰腺癌患者吉西他濱后發(fā)現(xiàn)，小鼠脾臟中MDSC顯著減少，胰腺癌患者外周血中MDSC的數(shù)量也明顯減少[29]。給予乳腺癌患者抗腫瘤藥物后，體內(nèi)Lin-HLA-DR-CD33+CD11b+MDSC的數(shù)量明顯增加[30]。在荷瘤小鼠模型中，用5-氟尿嘧啶與吉西他濱聯(lián)合治療能減少脾臟和腫瘤部位MDSC的數(shù)量，5-氟尿嘧啶可通過增加腫瘤部位腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量、選擇性誘導(dǎo)MDSC凋亡、減少M(fèi)DSC的數(shù)量，提高IFN-γ的表達(dá)水平，促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)[31]。

4.4抑制MDSC的功能MDSC主要通過表達(dá)活性氧類、ARG1、iNOS和過氧亞硝酸鹽等發(fā)揮免疫抑制功能。三萜系化合物(The synthetic triterpenoid methyl-2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oate，CDDO-ME)是核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2, NRF-2)轉(zhuǎn)錄因子的強(qiáng)效激活劑，它能上調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、醌氧化還原酶等抗氧化基因的表達(dá)，減少活性氧類的產(chǎn)生，但不影響ARG1和iNOS的活性。Nagaraj等[32]用CDDO-ME治療荷瘤小鼠和胰腺癌患者，其可消除或減弱MDSC的免疫抑制功能，促進(jìn)免疫應(yīng)答，增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療。在黑色素瘤移植瘤小鼠體內(nèi)可檢測到MDSC的大量聚集和擴(kuò)增，MDSC的聚集與T細(xì)胞表面TCR-ζ鏈表達(dá)下調(diào)有關(guān)，用5型磷酸二酯酶抑制劑治療能降低MDSC的數(shù)量，部分恢復(fù)TCR-ζ鏈的表達(dá)，削弱免疫抑制功能，明顯延長荷瘤小鼠的生存期[33]。Vasquez-Dunddel等[34]發(fā)現(xiàn)，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤組織、淋巴結(jié)及外周血中的MDSC通過不同機(jī)制抑制自體腫瘤特異性T細(xì)胞增殖，磷酸化的STAT3易結(jié)合到ARG1的啟動(dòng)子上，來自以上3個(gè)部位的MDSC的STAT3磷酸化水平與ARG1的表達(dá)水平和活性有關(guān)，用STAT3的特異性抑制劑或靶向STAT3的干攏小RNA可消除MDSC的免疫抑制作用。

5結(jié)語

MDSC在腫瘤免疫逃避中起重要的作用?，F(xiàn)有的、針對MDSC靶向治療的研究大多數(shù)局限于小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少，且僅限于少數(shù)幾種腫瘤類型，不同來源的腫瘤組織中MDSC亞群的表型也較難鑒別。相信隨著研究的深入，靶向MDSC的腫瘤免疫治療將會(huì)為惡性腫瘤的臨床治療帶來新的希望。

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摘要：腫瘤可以通過多種機(jī)制逃避機(jī)體的免疫識別，其中腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的髓源抑制細(xì)胞(MDSC)在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。MDSC是一群異質(zhì)性細(xì)胞，來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟的髓細(xì)胞，它可以通過多種機(jī)制抑制機(jī)體的先天性和獲得性抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。該文就MDSC的表面標(biāo)志物、募集和活化、介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制及當(dāng)前靶向MDSC抗腫瘤治療策略等的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；髓源抑制細(xì)胞；免疫逃逸；免疫治療

Research Progress of Myeloid-derived Suppressor Cells Involved in Tumor Immune EscapeXUMin,JIANGJian.(DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang212001,China)

Abstract：Tumors escape immune recognition by several mechanisms, and myeloid derived suppressor cells(MDSCs) play a major role in tumor mediated immune evasion.MDSCs are a group of heterogeneous cell derived from myeloid progenitor cells and immature myeloid cells in bone marrow granulocytes. MDSCs promote tumors progression through inhibiting both innate and acquired immunity.Here is to make a review of the progress of MDSCs and its surface markers,the recruitment and activation,the MDSC-mediated immune escape mechanisms and antitumor treatment targeting at MDSC.

Key words：Neoplasms; Myeloid-derived suppressor cells; Immunity escape; Immunotherapy

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-09-28編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：江蘇省衛(wèi)生廳面上科研項(xiàng)目(H201047)；鎮(zhèn)江市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(SH2010013)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.016

中圖分類號：R730.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-1003-03