聯(lián)合用藥治療前列腺癌的研究進展

蘇博云,王華倩(綜述)，杜志云※，鄭　希,2(審校)

(　1.廣東工業(yè)大學輕工化工學院天然藥物與綠色化學研究所，廣州 510006；

2.Ernest Mario School of Pharmacy,Rutgers,The State University of New Jersey, Piscataway,NJ 08854)

聯(lián)合用藥治療前列腺癌的研究進展

蘇博云1△,王華倩1(綜述)，杜志云1※，鄭希1,2(審校)

(1.廣東工業(yè)大學輕工化工學院天然藥物與綠色化學研究所，廣州 510006；

2.Ernest Mario School of Pharmacy,Rutgers,The State University of New Jersey, Piscataway,NJ 08854)

前列腺癌是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，其發(fā)病率具有明顯的地理和種族差異。在歐美等發(fā)達國家和地區(qū)，其是男性最常見的惡性腫瘤，病死率居各種癌癥的第2位。在亞洲，其發(fā)病率低于西方國家，在我國的發(fā)病率以前較低，但隨著我國人口的老齡化、人民生活水平及診斷技術的不斷提高，近年來呈迅速上升趨勢[1]。

前列腺癌的治療可分為前列腺根治術、放射治療、內分泌治療和化療等，主要根據(jù)腫瘤分期選用各種方法。前列腺內各種細胞對雄激素的依賴各不相同，癌細胞大多數(shù)依賴于雄激素。但隨著時間的增長，前列腺癌細胞可失去對雄激素的依賴，轉變成非雄激素依賴型。隨著前列腺癌進展惡化到多個信號通路被激活，針對單一靶標的藥物的治療效果也隨之減弱或者無效[2]。現(xiàn)對近年來對前列腺癌治療的聯(lián)合用藥方案進行綜述。

1基于內分泌療法抗雄激素藥物的聯(lián)合

早期前列腺癌是雄激素依賴或部分依賴型腫瘤，降低體內雄激素水平可使前列腺組織內腫瘤生長因子基因表達增加引起雄激素依賴型細胞凋亡，從而使腫瘤縮小，病情緩解[3]，其中抗雄激素藥物治療是前列腺癌的3種內分泌治療方式之一。

楊營利和王雷[4]將醋酸甲地孕酮聯(lián)合小劑量己烯雌酚治療晚期前列腺癌骨轉移患者，結果表明，聯(lián)合治療后患者在食欲改善、體質量增加、疼痛減輕、KPS評分增加以及前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)降低等方面，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義，提示該聯(lián)合方案對晚期前列腺癌的治療和改善患者的生活質量具有一定作用。Barqawi等[5]報道了低劑量非甾體類抗雄激素藥物氟他胺和氮雜甾體化合物非那雄胺對最初利用PSA水平檢測治療復發(fā)的前列腺癌患者聯(lián)合給藥治療，結果顯示，這種聯(lián)合雖有一些不良反應，如乳房疼痛、胃腸失調等，但是對最初利用PSA水平檢測治療復發(fā)的前列腺癌患者有適當?shù)闹委熀透纳?。Klotz等[6]對非甾類固醇藥比卡魯胺和氟他米特的聯(lián)合用藥顯示，當比卡魯胺給藥量為50 mg時的聯(lián)合用藥效果比去勢療法有明顯的優(yōu)勢，聯(lián)合用藥比去勢療法對患者的生存率提高了20%。李青等[7]對近距離放療后采用比卡魯胺50 mg聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg與采用近距離放療后單藥比卡魯胺150 mg治療，分別觀察治療前后的PSA變化。結果表明，聯(lián)合用藥組治療效果較好，對低危患者采用比卡魯胺150 mg單藥聯(lián)合近距離放療的方案，亦能達到同樣的效果。

2基于傳統(tǒng)抗腫瘤藥的聯(lián)合

傳統(tǒng)抗腫瘤藥物主要有鉑類、抗腫瘤輔助藥、抗腫瘤抗體藥、烷化劑等。其中以順鉑、紫杉醇類、天然產物姜黃素為代表。近年來常見基于這些傳統(tǒng)抗腫瘤藥對前列腺癌的抑制作用而進行的聯(lián)合用藥方案。

2.1順鉑聯(lián)合方案順鉑類似于雙功能烷化劑，屬于細胞周期非特異性藥物。Vondálová Blanárová等[8]將腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)聯(lián)合順鉑及鉑化合物作用于前列腺癌細胞，結果顯示，順鉑及鉑化合物的加入能夠增強前列腺癌腫瘤壞死因子相關的凋亡。即使使用順鉑或者其五價鉑配合物LA-12低于正常濃度的20倍給藥，也能夠增強人前列腺癌TRAIL相關的凋亡。

2.2多烯紫杉醇聯(lián)合方案多烯紫杉醇又名多西他賽或多西紫杉醇，是在對紫杉醇結構改造過程中合成出來的紫杉醇衍生物，為半合成紫杉醇類抗腫瘤藥。2004年，美國食品藥品管理局批準的以多烯紫杉醇為基礎的聯(lián)合治療方案，真正意義上改善了患者的生存率，成為激素難治性前列腺癌的一線治療。TAX327 Ⅲ期試驗結果顯示，多烯紫杉醇聯(lián)合強的松治療不僅可以改善患者的生活質量，并且可以延長患者2.5個月中位生存期[9]。美國西南腫瘤組的9616 Ⅲ期試驗結果顯示，對比米托葸醌聯(lián)合強的松治療，多西紫杉醇聯(lián)合抗腫瘤藥雌氮芥，可以延長患者近2個月中位生存期[9]。

雌二醇氮芥是依據(jù)“受體學說”設計的藥物，是以雌二醇磷酸酯為載體的氮芥類化合物。趙強等[10]聯(lián)合多烯紫杉醇和雌二醇氮芥治療晚期雄激素非依賴型前列腺癌，結果顯示聯(lián)合給藥組患者中總有效率顯著高于單藥治療組(84.4%比71.3%)。Koreckij等[11]聯(lián)合多烯紫杉醇和達沙替尼給藥對于前列腺癌嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠C4-2B細胞的作用發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給藥多烯紫杉醇和達沙替尼能夠明顯改善單獨使用達沙替尼的效果。Zurita等[12]進行了一項聯(lián)合多烯紫杉醇和舒尼替尼治療雄激素非依賴型前列腺癌的研究，通過PSA水平以及實體瘤評價標準得出，此聯(lián)合方案對前列腺癌有良好的治療效果。Leonard等[13]將多烯紫杉醇單獨或聯(lián)合沙利度胺用于對晚期前列腺癌的治療，結果顯示，聯(lián)合用藥的整體存活率是單獨給藥多烯紫杉醇的2倍。Heinemann等[14]聯(lián)合多烯紫杉醇和呼腸病毒對前列腺癌治療表明，這種聯(lián)合能夠協(xié)同增強體外細胞毒性，同時能夠推遲腫瘤的生長并且改善體內實驗患者的生存率。雖然聯(lián)合多烯紫杉醇和貝伐單抗或者來那度胺不能顯著改善雄激素非依賴型前列腺癌患者的治療現(xiàn)狀，但是有學將三者聯(lián)合卻能夠引起較高的PSA改變以及良好的預后效果，并且可改善患者的中位生存期[15]，提示在進行聯(lián)合用藥時根據(jù)不同的作用機制而靈活選擇藥物組合的必要性。

2.3姜黃素聯(lián)合方案姜黃素是一種天然酚類色素，具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒等多種藥理活性，但其本身具有的不穩(wěn)定性以及相對較差的生物利用度，限制其應用。因此，將低劑量姜黃素和其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，或許是一種可以改善姜黃素單獨作用缺陷并起到協(xié)同作用效果的方法。

王德舉等[16]應用低劑量姜黃素聯(lián)合紫杉醇作用于前列腺癌PC-3細胞株，結果顯示兩者聯(lián)合在抑制前列腺癌細胞增殖、減弱其侵襲浸潤能力方面有顯著的協(xié)同作用。Cabrespine-Faugeras等[17]對去勢抵抗性前列腺癌給藥姜黃素聯(lián)合紫杉醇的研究也得出類似結論。孫炤瑛和牛建昭[18]探討了不同濃度的姜黃素單獨或聯(lián)合雷帕毒素對雄激素非依賴型前列腺癌Pten-CaP8的細胞增殖、自噬及凋亡的影響。結果顯示，聯(lián)合比單獨給藥更顯著地抑制Pten-CaP8細胞的增殖，上調LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達，下調相關蛋白的表達，并且證實兩者協(xié)同抗癌機制與其拮抗磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信號通路相關。Slusarz等[19]將1%的姜黃素聯(lián)合0.025%的PEITC(苯乙基異硫氰酸酯)，對8周大的TRAMP(一種轉基因前列腺癌小鼠模型)小鼠作用10～16周后，相比單獨使用2%的姜黃素或者0.05%的苯乙基異硫氰酸酯，顯示出更好的抑制前列腺上皮內瘤的效果，并且在一定程度上下調了蛋白激酶水平。Khor等[20]將姜黃素聯(lián)合苯乙基異硫氰酸酯研究了其對免疫缺陷小鼠體內移植的人前列腺癌PC-3腫瘤的作用，也得出類似結論，聯(lián)合給藥能夠很好地協(xié)同抑制小鼠腫瘤的生長。

研究者對皮下移植前列腺癌LNCaP腫瘤的裸鼠靜脈注射姜黃素結合TRAIL，比單獨使用姜黃素更能抑制腫瘤的生長，以及抗腫瘤血管生成[21]。Deeb等[22]研究了姜黃素聯(lián)合TRAIL對前列腺癌LNCaP細胞的作用發(fā)現(xiàn)，在低濃度時，它們都不能產生對LNCaP細胞有效的細胞毒性，但當聯(lián)合給藥時，細胞死亡率即刻明顯增加2～3倍。Guo等[23]將姜黃素與甲基化硒酸聯(lián)合對前列腺癌DU145作用發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給藥能明顯地增加前列腺癌DU145細胞的凋亡。

姜黃素用于治療前列腺癌的臨床應用雖然暫不多見，但由于其本身低毒、抗癌譜廣，并可在抗促癌因素等方面具有良好的生物活性，臨床前的體內試驗也證明姜黃素在聯(lián)合用藥治療前列腺癌的效果，提示將天然產物用于聯(lián)合用藥抗癌方面的良好前景。

3基于非甾體消炎藥的聯(lián)合

非甾體消炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結構的消炎藥。自20世紀80年代以來，越來越多的研究表明NSAIDs具有一定的抗腫瘤作用。NSAIDs可作用于多個靶點，通過多條信號轉導通路發(fā)揮其抗腫瘤活性，但與此同時，使用NSAIDs的不良反應也不容小覷，如腎損傷、肝損傷、胃腸潰瘍、出血、皮膚反應、變態(tài)反應等，尤其是胃腸道的不良反應比較明顯，限制其長期使用[24]。如能使用低劑量NSAIDs聯(lián)合其他藥物用于有效治療前列腺癌，將降低因使用NSAIDs高劑量而產生的不良反應。

研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs通過抑制促使前列腺素生成的環(huán)加氧酶的途徑，發(fā)揮抗炎作用。Hussain等[25]報道了綠茶的多酚提取物表沒食子兒茶素沒食子酸酯與NSAIDs聯(lián)合，能夠抑制環(huán)加氧酶2的合成，但不影響正常的生理性酶環(huán)加氧酶1的活性，從而能抑制前列腺癌雄激素非依賴型LNCaP和PC-3細胞的生長。廣東工業(yè)大學輕工化工學院天然藥物與綠色化學研究所與美國羅格斯大學長期合作研究，致力于聯(lián)合用藥治療前列腺癌的研究，篩選了不同的他汀類藥物和NSAIDs對嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠前列腺癌LNCaP細胞的作用，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀和塞來昔布對LNCaP細胞的生長抑制和凋亡有協(xié)同效應[26]。該研究還發(fā)現(xiàn)，低劑量的塞來昔布與阿托伐他汀聯(lián)合使用，比兩種藥物單獨高劑量使用更能有效地抑制前列腺癌PC-3細胞的增殖，聯(lián)合用藥還可以抑制雄激素依賴型的前列腺腫瘤進展惡化到非雄激素依賴型[27]。Krishnan等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs對前列腺素合成的抑制增強了骨化三醇對前列腺癌的治療作用，NSAIDs聯(lián)合骨化三醇對前列腺癌PC-3細胞的抑制具有協(xié)同作用。Chang等[29]對大量的美國前列腺癌患者單獨或者聯(lián)合給藥NSAIDs、他汀藥和噻嗪類利尿藥后的PSA水平進行統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，這3種藥物都能夠降低PSA水平，并且他汀類藥和噻嗪類利尿藥的聯(lián)合能夠顯著地降低PSA的水平。

NSAIDs是目前全球使用最多的藥物種類之一，全世界大約每天有3000萬人在使用。隨著NSAIDs使用的增多，這類藥物的安全問題也越來越受到關注?；诘蛣┝縉SAIDs的聯(lián)合用藥，減少了高劑量單獨給藥時的不良反應，藥物之間協(xié)同效果良好。因此，此聯(lián)合方案一經報道立刻引起很多科研人員的興趣，相信以NSAIDs為基礎的聯(lián)合用藥方案也很快能得到普遍的認可。

4基于新型靶點藥物的聯(lián)合

隨著科技的日新月異和對前列腺癌的深入研究，近年來涌現(xiàn)出許多嶄新的治療手段如靶向治療。前列腺癌發(fā)展到一定程度，會使癌細胞的多條相關信號通路被激活，這時針對不同靶點的藥物聯(lián)合使用也是能有效治療前列腺癌的方法。

研究證實，組蛋白去乙酰酶和雷帕毒素在前列腺癌中過表達。Ellis等[30]將組蛋白去乙酰酶抑制劑帕比司他和mTORC1(一種表達雷帕霉素靶蛋白的基因)抑制劑依維莫司聯(lián)合給藥，發(fā)現(xiàn)其對前列腺癌原癌基因轉基因小鼠的腫瘤抑制效果比單獨使用任何一種都好。Lian等[31]將棉子酚聯(lián)合索拉非尼也得出類似結論。Singh等[32]對多烯紫杉醇一線治療失敗的前列腺癌細胞DU145和PC-3聯(lián)合給藥Hedgehog抑制劑環(huán)巴胺和多烯紫杉醇，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合環(huán)巴胺使細胞對藥物敏感性以及細胞凋亡得到明顯改善。

血管生成以及免疫功能受阻被認為是前列腺癌發(fā)展進化到雄激素非依賴型的兩種主要原因，Nabhan和Petrylak[33]綜述了聯(lián)合兩種血管生成抑制劑免疫調節(jié)藥物薩力多胺和來那度胺對前列腺癌的調節(jié)作用的作用機制。Hedgehog和ErbB信號通路被認為在雄激素非依賴型前列腺癌患者的癌細胞以及LNCaP C4-2B細胞株中處于激活狀態(tài)。Shaw和Prowse[34]報道了Hedgehog抑制劑環(huán)巴胺和ErbB抑制劑吉非替尼或拉帕替尼聯(lián)合作用對前列腺癌的作用，結果顯示，這兩種抑制劑能對抑制前列腺癌細胞的增殖產生協(xié)同作用。Kinkade等[35]聯(lián)合mTOR抑制劑雷帕毒素和絲裂原活化蛋白激酶1抑制劑PD0325901對雄激素難治性前列腺癌細胞的作用顯示，這兩種抑制劑聯(lián)合能協(xié)同抑制前列腺癌細胞的增殖。

內皮素是調節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力和心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。內皮素1在前列腺癌細胞的生長中通過激活內皮素A受體而發(fā)揮重要作用，Akhavan等[36]對內皮素A受體抑制劑ABT-627聯(lián)合紫杉烷對前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，它們聯(lián)合能夠減少癌細胞數(shù)，增加癌細胞凋亡；移植瘤實驗顯示，聯(lián)合作用使得小鼠腫瘤增長速度變慢；免疫染色顯示聯(lián)合比單獨給藥能更有效地抑制腫瘤細胞增殖。Ma和Waxman[37]報道了環(huán)磷酰胺和血管內皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑阿西替尼聯(lián)合作用于前列腺腫瘤，能增強抗血管生成的效果，使腫瘤饑餓致死。Madan等[38]對局部轉移的去勢抵抗性前列腺癌患者給予單獨或者聯(lián)合疫苗和激素類藥物尼魯米特治療，觀察它們對患者整體生存率的影響。結果發(fā)現(xiàn)，先接受疫苗治療然后接受二線激素療法的患者，比先二線激素療法再接受疫苗治療更能改善患者的生存率，說明聯(lián)合用藥時藥物加入先后順序對治療效果的影響。Liu等[39]對端粒酶作為前列腺癌治療中雄激素信號抑制的靶蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合甲基硒酸和比卡魯胺能很好地下調PSA水平。Sharma等[40]研究了兩種免疫治療藥物，疫苗和單抗易普利姆瑪單獨及聯(lián)合對前列腺癌的臨床作用，也說明聯(lián)合用藥治療的優(yōu)勢。

許多前列腺癌會最終對化學藥物產生耐藥，導致采用如多烯紫杉醇等的一線治療方案失敗，靶點藥物的應運而生順應了醫(yī)患的需要，是科技醫(yī)療水平進步的結果，也是未來前列腺癌治療的方向。

5結語

近年來晚期前列腺癌藥物治療取得突破性進展。隨著對前列腺癌發(fā)病機制的認識越來越深，必將有更多的新藥和新的方法出現(xiàn)。聯(lián)合不良反應不相疊加的藥物低劑量給藥治療前列腺癌由于其產生的不良反應小，藥物協(xié)同作用而表現(xiàn)出了很好的應用優(yōu)勢。聯(lián)合用藥拓展了晚期前列腺癌藥物開發(fā)的空間，是一種很好的研究方向。同時，聯(lián)合用藥的劑量、給藥方案的確定、機制的研究等方面都還有待進一步研究。這也給廣大科研工作者帶來新的挑戰(zhàn)。如何根據(jù)實際情況制訂最佳的治療方案，在有效治療前列腺癌的同時，還能努力減輕或者消除藥物的不良反應，最大限度地提高患者的生存質量，使患者最大限度獲益，還需要更多的探索。

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摘要：絕大多數(shù)中晚期前列腺癌最終將進展為激素非依賴型或者激素難治性前列腺癌。在現(xiàn)代醫(yī)學尤其是腫瘤的治療中，聯(lián)合用藥已成為一種趨勢。單藥治療時，不可能通過無限增加劑量而提高療效，因為隨之而來的必然是不良反應的增加。相當一部分抗腫瘤藥都有可能危及患者生命的不良反應。選用不良反應不相疊加的藥物聯(lián)合治療不僅可因劑量低而最大限度地減少不良反應，還可能通過藥物的協(xié)同作用增加療效。

關鍵詞：前列腺癌；聯(lián)合用藥；進展

Combination Therapy for Prostate CancerSUBo-yun1,WANGHua-qian1，DUZhi-yun1,ZHENGXi1,2.(1.TheInstituteofNaturalMedicineandGreenChemistry,FacultyofLightIndustryandChemicalEngineering,GuangdongUniversityofTechnology,Guangzhou510006,China; 2.ErnestMarioSchoolofPharmacy,Rutgers,theStateUniversityofNewJersey,Piscataway,NJ08854,USA)

Abstract:Most advanced prostate cancer will eventually progress to androgen-independent or hormone-refractory prostate cancer.Among modern medical therapeutic methods,especially cancer therapeutic methods,combination therapy has become a trend.When monotherapy is adopted,curative effect cannot be increased by dose increase,because side effects will also be increased.Meanwhile,a lot of anti-tumor drugs have side effects that might endanger patients′ life. Combination of drugs with non-overlapping side effects not only can reduce the side effects through reducing dose,but may also increase the synergy effects.

Key words:Prostate cancer; Combination therapy; Progress

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-09-29編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(81272452)；廣東省部產學研項目(2012B091100342)；廣州市對外科技合作項目(2013J4500014)；中國博士后科學基金(2013M540649)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.015

中圖分類號：R737.2； R730.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0999-04