脂肪組織功能障礙在肥胖相關(guān)胰島素抵抗中的作用

姜金鵬(綜述)，張俊杰，秦　鑒(審校)

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣州 510080)

脂肪組織功能障礙在肥胖相關(guān)胰島素抵抗中的作用

姜金鵬(綜述)，張俊杰，秦鑒※(審校)

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣州 510080)

肥胖如今已經(jīng)成為全球流行的疾病，肥胖患者多存在脂肪組織功能紊亂，其功能紊亂在2型糖尿病和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)中發(fā)揮重要作用[1]?，F(xiàn)從增大的脂肪細(xì)胞、脂肪組織血流紊亂(adiposity tissue blood flow，ATBF)、脂肪組織缺氧、局部炎癥反應(yīng)及脂肪因子分泌紊亂等方面綜述脂肪代謝紊亂在IR發(fā)生、發(fā)展中的作用。

1脂肪組織的作用

肥胖是由脂肪的過度蓄積所致。當(dāng)熱量攝入過多時(shí)，多余的熱量會以脂肪的形式儲存起來，脂肪組織是最主要的脂質(zhì)存儲器官。脂肪組織通過減少血中非酯化脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)的水平、增加三酰甘油的清除率達(dá)到有效降低血脂的目的。然而，當(dāng)肥胖患者脂肪細(xì)胞中三酰甘油的水平達(dá)到極限時(shí)，脂肪組織便不能再儲存更多的脂質(zhì)，過量的FFA和三酰甘油就會流入非脂肪組織中。當(dāng)非脂肪組織的消耗和燃燒能力減弱時(shí)，就會以三酰甘油的形式儲存在該組織中。研究表明，在肥胖人群中，三酰甘油在非脂肪組織中的蓄積是導(dǎo)致IR的重要原因[2]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，脂肪萎縮可能與IR和2型糖尿病的高發(fā)病率相關(guān)[3]。脂肪萎縮的小鼠的骨骼肌和肝臟中脂肪含量很高，存在嚴(yán)重的IR；把健康的脂肪組織植入脂肪萎縮的動物身上能夠顯著減少組織(肝、骨骼肌)中三酰甘油水平，改善IR[4]。無論脂肪組織過多還是過少(或者缺如)，都會誘發(fā)IR。

2脂肪組織血流量在脂肪代謝中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，ATBF會影響脂肪組織中脂質(zhì)的運(yùn)輸，導(dǎo)致過多的脂肪流入非脂肪組織，從而出現(xiàn)脂肪異位沉積[5]。脂肪組織血流主要負(fù)責(zé)將富含三酰甘油的脂蛋白顆粒送至脂肪組織，然后脂蛋白脂肪酶將其分解成為FFA和甘油。研究證明，肥胖患者空腹及餐后脂肪組織的血流下降，而餐后脂肪組織血流下降可能與IR相關(guān)，其原因可能與脂肪組織血流下降導(dǎo)致三酰甘油清除率降低有關(guān)[6]。

研究表明，與體瘦人群相比，肥胖人群脂肪組織空腹和餐后血漿三酰甘油的清除率會下降[7]?？赏ㄟ^觀察藥物調(diào)控ATBF后脂肪組織的代謝變化證明ATBF在脂肪組織代謝中的作用，例如靜脈注射腎上腺素可以升高脂肪組織血流，增加脂肪組織對三酰甘油的清除率。ATBF可導(dǎo)致三酰甘油清除率下降，進(jìn)一步導(dǎo)致IR。此外，肥胖導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損的發(fā)生機(jī)制可能與IR有關(guān)[8]。

3脂肪細(xì)胞體積增大和IR的關(guān)系

脂肪細(xì)胞體積的增大是IR的獨(dú)立標(biāo)志[9]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)通過激活過氧化酶增殖因子受體γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，小脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，大脂肪細(xì)胞數(shù)目減少，IR改善[10-12]。關(guān)于Zucker脂肪肝大鼠的研究亦證明，非TZDs的PPAR-γ激動劑能夠刺激PPAR-γ誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致小脂肪細(xì)胞增加，從而改善胰島素敏感性[13]。

肥胖患者增大的脂肪細(xì)胞釋放過多的FFA可能是導(dǎo)致IR的重要因素。IR導(dǎo)致的高胰島素血癥能夠顯著抑制脂肪水解，使空腹?fàn)顟B(tài)下FFA的水平維持在正常范圍內(nèi)。在高胰島素水平的作用下，脂肪細(xì)胞體積不斷增大，導(dǎo)致脂肪組織儲存脂肪的能力減弱，直接損害脂肪組織對餐后脂質(zhì)的緩沖能力，餐后FFA水平持續(xù)升高，出現(xiàn)IR[14]。綜上所述，脂肪細(xì)胞增大導(dǎo)致存儲FFA的能力下降、異位脂肪沉積及IR的發(fā)生和發(fā)展。

4脂肪組織與炎癥反應(yīng)

研究證實(shí)，持續(xù)的低度炎癥反應(yīng)是肥胖、IR和2型糖尿病的一個(gè)重要病理生理特點(diǎn)[15]。肥胖的IR患者脂肪組織炎性因子的表達(dá)和(或)分泌增加，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、纖溶酶原激活物抑制劑1及瘦素，而改善胰島素敏感性的脂聯(lián)素分泌減少。

脂肪細(xì)胞的體積是脂肪因子分泌的一個(gè)決定因素，相對于小的脂肪細(xì)胞，大的脂肪細(xì)胞表達(dá)的促炎性和抗炎性因子有所差異，其主要表達(dá)促炎脂肪因子[16]。肥胖患者增大的脂肪細(xì)胞合成和釋放大量的促炎因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇。與這些結(jié)果一致的是，減肥會使脂肪細(xì)胞體積減小并分泌抑炎因子[17]。用TZDs刺激脂肪細(xì)胞分化也觀察到脂肪因子的表達(dá)和釋放有相同的改變。在采用曲格列酮治療的肥胖大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，白脂肪組織中小脂肪細(xì)胞數(shù)目的增加和大脂肪細(xì)胞數(shù)目的減小可使增加的TNF-α的表達(dá)降至正常范圍[12]。

目前，脂肪因子間相互作用的機(jī)制比較明確，如脂聯(lián)素表達(dá)下調(diào)的部分原因是肥胖患者過度表達(dá)TNF-α和IL-6，而脂聯(lián)素能夠有效減輕多種刺激所引發(fā)的炎癥反應(yīng)，所以脂聯(lián)素下調(diào)會增加炎癥反應(yīng)[18]。

4.1脂肪組織炎癥反應(yīng)在IR中的作用近年來的研究證實(shí)，肥胖患者脂肪組織質(zhì)量增加所導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)參與IR的形成和發(fā)展[19]。炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞因子分泌改變，并對全身及局部產(chǎn)生作用。TNF-α能夠抑制脂肪細(xì)胞分化，其主要通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α和過氧化物酶體增生物激活受體2的表達(dá)而抑制脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞和3T3-L1細(xì)胞的分化[20]。不僅如此，TNF-α還能促進(jìn)前脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞凋亡，使剩余脂肪細(xì)胞體積增大、脂肪組織脂質(zhì)存儲能力降低及脂肪因子分泌紊亂，最終導(dǎo)致IR。

許多炎性因子可直接導(dǎo)致脂代謝紊亂，如TNF-α和IL-6能促進(jìn)脂肪水解，使脂肪細(xì)胞釋放過多的FFA，而脂聯(lián)素水平下降使組織脂肪氧化下降，最終導(dǎo)致肝臟和肌肉組織異位脂肪沉積和IR。胰島素的受體信號通路與炎性信號通路存在交叉。TNF-α能抑制骨骼肌胰島素信號通路，降低胰島素的敏感性。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，脂聯(lián)素水平的降低可導(dǎo)致骨骼肌攝取葡萄糖減少，促進(jìn)肝臟糖異生，進(jìn)一步加重IR[21]。

4.2脂肪組織炎癥反應(yīng)與巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織中含有不同種類細(xì)胞的異質(zhì)性組織，包括成熟的脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等。在脂肪組織中，巨噬細(xì)胞是分泌炎性因子的主要非脂肪細(xì)胞。在肥胖發(fā)展過程中，脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤進(jìn)行性加重。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞浸潤與體質(zhì)指數(shù)、脂肪細(xì)胞體積及IR呈正相關(guān)[22]。相反，減輕體質(zhì)量能夠減少脂肪細(xì)胞體積，減輕巨噬細(xì)胞浸潤，從而有效改善炎性因子的表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，在IR的發(fā)生、發(fā)展過程中，脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的交互作用起著非常重要的作用[23]。

目前研究證明，脂肪組織通過分泌脂肪因子，影響單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集浸潤；巨噬細(xì)胞可分泌炎性因子，反過來又影響MCP-1的表達(dá)，進(jìn)一步加重巨噬細(xì)胞浸潤，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，促進(jìn) IR的發(fā)生和發(fā)展[22]。募集的巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)過程，與脂肪組織內(nèi)含有的巨噬細(xì)胞相比，脂肪組織募集的巨噬細(xì)胞具有顯著的促炎作用[24]，巨噬細(xì)胞分泌的因子能抑制人體脂肪細(xì)胞分化[25]，激活核因子κB，誘導(dǎo)3T3-L1細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[23]。在巨噬細(xì)胞浸潤過程中，MCP-1起重要作用。MCP-1屬于趨化因子和小的可誘導(dǎo)的細(xì)胞因子家族，由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌，其表達(dá)與脂肪組織定植的巨噬細(xì)胞的數(shù)目相關(guān)[26-27]。據(jù)報(bào)道，在肥胖和糖尿病患者中，MCP-1血清水平升高，減重后水平下降[28-29]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、胰島素、IL-6及生長因子等能刺激肥胖者前脂肪細(xì)胞和3T3-L1細(xì)胞中MCP-1的表達(dá)和(或)分泌，而使用脂聯(lián)素或TZDs增加胰島素敏感性后，MCP-1的分泌顯著減少[30]。此外，脂肪因子的分泌也能影響MCP-1的表達(dá)和分泌，從而影響脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤。巨噬細(xì)胞聚集需要CC趨化因子受體2和配基MCP-1的共同作用[31]。在高脂飼養(yǎng)條件下，相比于野生動物，CC趨化因子受體2和配基MCP-1均敲除的小鼠的脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤減少，促炎性基因表達(dá)下降，肝臟三酰甘油水平減少、胰島素敏感性增加[32]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織特異性MCP-1的過表達(dá)可導(dǎo)致脂肪組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，胰島素敏感性下降[33]。

5脂肪組織缺氧在IR中的作用

臨床及基礎(chǔ)研究均證實(shí)，間斷性缺氧會誘導(dǎo)IR，脂肪組織缺氧可能是與肥胖有關(guān)的IR的重要影響因素[34]。

5.1肥胖患者脂肪組織缺氧原因脂肪細(xì)胞體積增大后，氧彌散距離小于脂肪細(xì)胞直徑，導(dǎo)致增大的脂肪細(xì)胞相對缺氧。哌莫硝唑著色及脂肪組織中乳酸鹽水平顯著升高表明肥胖的白色脂肪組織缺氧[35]。

脂肪組織血管化不足，擴(kuò)大的脂肪組織低灌注，導(dǎo)致缺血缺氧發(fā)生。最近證實(shí)，血管生成不足，進(jìn)而難以維持整個(gè)脂肪組織正常的含氧量，所以肥胖患者脂肪組織的擴(kuò)張可導(dǎo)致脂肪組織某些部分缺氧[36]。此外，餐后ATBF會加劇脂肪組織缺氧。

5.2脂肪組織適應(yīng)缺氧的表現(xiàn)

5.2.1基因型的改變?nèi)毖踔窘M織誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子1表達(dá)，從而調(diào)節(jié)參與血管新生，紅細(xì)胞生成，以及糖代謝、炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)。研究證實(shí)，缺氧可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素和PPAR-γ信使RNA表達(dá)減少，1型纖溶酶原激活物抑制物和內(nèi)臟脂肪素信使RNA表達(dá)增加[37]。

5.2.2缺氧會誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞壞死脂肪細(xì)胞壞死與脂肪細(xì)胞體積增加呈正相關(guān)[38]。缺氧的脂肪組織能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤，脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量分泌炎性因子如TNF-α、IL-6和MCP-1等，抑制胰島素對脂肪細(xì)胞的作用，產(chǎn)生脂肪組織的IR。據(jù)此推測，缺氧誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞壞死可能是導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)的起始因素。

5.2.3脂肪細(xì)胞分化的改變?nèi)毖跽T導(dǎo)的脂肪細(xì)胞分化不良可能與線粒體介導(dǎo)的活性氧類的產(chǎn)生有關(guān)，其部分依賴于低氧誘導(dǎo)因子1α的存在。脂肪細(xì)胞分化受損可能是2型糖尿病發(fā)展的一個(gè)誘發(fā)因素。

5.2.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致脂聯(lián)素分泌減少，誘發(fā)IR。研究證實(shí)，在肥胖小鼠的脂肪組織和肝臟中可出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IR[39]。此外，人體脂肪細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會抑制脂聯(lián)素的表達(dá)[35]。

6小結(jié)

脂肪組織通過減少血液中FFA的水平和增加三酰甘油的清除率降低血脂。肥胖人群中脂肪組織體積增大會導(dǎo)致脂質(zhì)存儲能力下降、ATBF減少，誘導(dǎo)脂肪組織出現(xiàn)局部缺氧，缺氧使得脂肪細(xì)胞壞死，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤增加，誘導(dǎo)脂肪因子分泌紊亂，IL-6、TNF-α、MCP-1分泌不同程度增加，而脂聯(lián)素不同程度減少，反過來又可使ATBF減少，三酰甘油清除率降低，導(dǎo)致異位脂肪沉積，最終出現(xiàn)肥胖相關(guān)的IR。

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摘要：脂肪組織由大量脂肪細(xì)胞集聚而成，其既是一個(gè)代謝組織，也是一個(gè)內(nèi)分泌器官。肥胖患者的脂肪組織會出現(xiàn)功能紊亂，而脂肪組織功能障礙在胰島素抵抗(IR)的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要角色。肥胖患者脂肪細(xì)胞體積增大，導(dǎo)致脂肪組織血流灌注量和氧供減少，脂肪細(xì)胞壞死，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引發(fā)IR。該文從脂肪組織功能障礙角度探討肥胖導(dǎo)致IR的機(jī)制。

關(guān)鍵詞：脂肪組織功能障礙；胰島素抵抗；脂肪異位沉積

Role of Adipose Tissue Dysfunction in Pathogenesis of Obesity-related Insulin ResistanceJIANGJin-peng,ZHANGJun-jie,QINJian.(DepartmentofTraditionalChineseMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract：Adipose tissue is composed of a large number of fat cells,which is both a metabolic and an endocrine organ.The normal function of adipose tissue is disturbed in obesity,and it plays a prominent role in the development and progression of insulin resistance(IR).Emerging evidence suggests that enlarged adipocytes result in adipose tissue hypoperfusion,hypoxia and necrosis which may induce inflammatory response,contributing to IR.This article aims to discuss the underlying mechanism of obesity-induced IR from the point of adipose tissue dysfunction.

Key words：Adipose tissue dysfunction; Insulin resistance; Ectopic fat deposition

收稿日期：2014-03-20修回日期：2014-09-29編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：廣東省第一批產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究與開發(fā)資金計(jì)劃項(xiàng)目(2012B050600019)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.011

中圖分類號：R58

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0988-03