槐耳及其復(fù)方制劑槐杞黃顆粒的研究進展

張書琳(綜述)，崔嵐巍(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院兒內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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槐耳及其復(fù)方制劑槐杞黃顆粒的研究進展

張書琳△(綜述)，崔嵐巍※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院兒內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：槐耳生長于槐樹、洋槐及青檀等樹上，為多孔菌科真菌槐菌栓的子實體，其菌蓋半圓形，呈耳狀，生長于古中國槐上，故古稱“槐耳”。近年來研究發(fā)現(xiàn)，槐耳具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等功效，其與枸杞子、黃精等配伍后可得到真菌類新藥-槐杞黃顆粒，其更大程度的增強了機體的免疫調(diào)節(jié)功能。該文將對槐耳及其復(fù)方制劑槐杞黃顆粒近年來的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：槐耳;槐杞黃顆粒;抗腫瘤;免疫調(diào)節(jié)

槐杞黃顆粒是一種真菌類新藥，由槐耳菌質(zhì)、枸杞子、黃精等組成，其中槐耳菌質(zhì)經(jīng)熱水抽提后，得到的槐耳清膏中含有豐富的有機成分和10多種礦物質(zhì)元素?；倍闹饕钚猿煞质腔倍嗵堑鞍?，其是由6個單糖結(jié)合18種氨基酸組成的結(jié)合蛋白[1]，為活性很高的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑?，F(xiàn)代中醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，枸杞子的主要活性成分為枸杞多糖，其具有增強免疫力以及提高抗氧化的功效[2]。

1抗腫瘤

1.1抑制腫瘤血管生成腫瘤細(xì)胞在生長過程中能分泌多種刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的細(xì)胞因子，而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是現(xiàn)階段已知的作用最強的促進血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的細(xì)胞因子，其可誘導(dǎo)腫瘤血管形成，增加血管通透性，協(xié)助腫瘤細(xì)胞進入脈管系統(tǒng)，支持腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[3]。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗表明：槐耳能抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化所構(gòu)建的新生血管的形成，提示槐耳具有潛在的抑制血管生成的作用[4]。同時，在動物實驗中還發(fā)現(xiàn)，槐耳能預(yù)防和抑制肝硬化形成[5]。利用槐耳清膏影響裸鼠皮下接種肝癌細(xì)胞形成肝癌的過程發(fā)現(xiàn),槐耳清膏對肝癌有抑制作用，其通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖能力，抑制其遷移能力、附壁能力及血管生成，從而抑制肝癌組織的血管生成，降低肝癌組織的微血管密度，從而發(fā)揮抑制肝癌生長的作用[6]。有學(xué)者采用酶聯(lián)免疫吸附法和流式細(xì)胞術(shù)檢測應(yīng)用槐耳顆粒輔助治療肝細(xì)胞癌術(shù)后的患者發(fā)現(xiàn)，槐耳通過下調(diào)肝細(xì)胞癌患者血清VEGF的表達(dá)水平、改善患者的免疫狀態(tài)，降低肝細(xì)胞癌患者術(shù)后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率，改善預(yù)后，為肝癌患者術(shù)后的綜合治療提供新途徑[7]。

1.2誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡受細(xì)胞內(nèi)一系列基因如p53、Bcl-2、cmyc等的網(wǎng)絡(luò)式精細(xì)調(diào)控，其中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要基因為Bcl-2家族基因，其按功能可分為兩類，一類是促細(xì)胞凋亡的基因，如Bax、Bak等；另一類是抑制細(xì)胞凋亡的基因，如Bcl-2、Bcl-xL等。臨床實踐及細(xì)胞試驗已證明，槐耳清膏能抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是其發(fā)揮作用的途徑之一[8]。體外試驗發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏對人直腸癌HR8348細(xì)胞具有顯著的抑制作用和凋亡誘導(dǎo)作用，其機制可能與上調(diào)p53基因的表達(dá)、提高Bak/Bcl-2、Bak/Bcl-xL的比值有關(guān)[9]。采用不同濃度的槐耳清膏與人胰腺癌細(xì)胞Panc-1共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)槐耳清膏能明顯抑制Panc-1的生長，將細(xì)胞周期阻滯于G1期[10]。

1.3增敏化療藥物及逆轉(zhuǎn)耐藥臨床實踐證明，綜合治療在惡性腫瘤的治療過程中發(fā)揮著重要作用，而化療失敗的主要原因是化療過程中產(chǎn)生的多藥耐藥，克服腫瘤細(xì)胞耐藥、提高化療效果、應(yīng)用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑成為重要治療手段。乳腺癌患者普遍存在化療藥物耐藥[11]。研究發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏在乳腺癌的綜合治療中具有雙效性，一方面具有抗腫瘤活性；另一方面可作為耐藥逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)MCF-7/A細(xì)胞的耐藥性，其逆轉(zhuǎn)機制可能是使耐藥基因MDR-1(multi-drug resistant-1)表達(dá)水平下調(diào)[12]。體外研究發(fā)現(xiàn)，槐耳清膏具有細(xì)胞毒性，能逆轉(zhuǎn)耐順鉑人肺腺癌細(xì)胞株A549DDP的耐藥性，恢復(fù)其敏感性，從而增強順鉑的化療效果[13]?；倍甯嗫墒够熁颊叩淖匀粴?xì)胞的提高率明顯高于對照組[14]；對于癌癥術(shù)后患者，槐耳清膏可使Th1細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子——干擾素(interferon,IFN)-γ和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2的水平顯著增高[15]。

2免疫調(diào)節(jié)功能

槐耳菌質(zhì)可激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，促進T淋巴細(xì)胞分裂、增殖、成熟及分化，調(diào)整Th/Ts比例，增強體液免疫，誘導(dǎo)和產(chǎn)生IFN-α及γ等細(xì)胞因子，進一步激活相關(guān)免疫細(xì)胞[16]。枸杞多糖通過以下兩方面影響免疫調(diào)節(jié)功能：一方面增加人類外周血單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子α和IL-2等細(xì)胞因子的表達(dá)，其基因水平和蛋白水平都與枸杞多糖呈劑量相關(guān)性[17]；另一方面枸杞多糖可刺激脾T細(xì)胞增殖，通過激活蛋白I和轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子，促進CD25的表達(dá)，誘導(dǎo)IFN-γ和IL-2的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)而增強免疫作用[18]。

2.1腫瘤疾病對于胃癌術(shù)后同步放化療的患者，槐耳清膏能有效改善患者的生存質(zhì)量，增強其免疫功能[19]?；倍甯嗦?lián)合化療治療乳腺癌不僅可減輕血紅蛋白及白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)，提高化療療效，還可提高乳腺癌患者免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、G、M的水平，改善機體的免疫功能[20-21]，提高患者生存質(zhì)量，延長部分患者的生存時間。給予甲狀腺癌術(shù)后頸淋巴結(jié)腫大患者槐耳進行輔助治療發(fā)現(xiàn)，患者頸淋巴結(jié)不同程度的縮小或消失，并且改善了患者精神面貌及睡眠質(zhì)量，增加了患者的食欲及體質(zhì)量，提高了患者的生存質(zhì)量。提示槐耳顆粒既具有抗腫瘤作用，又具有提高機體免疫力的功效[22]。對于胸部惡性腫瘤術(shù)后患者，槐耳顆粒不僅能抑制腫瘤細(xì)胞的生長，還能提高CD3、CD4及CD4/CD8的比值而改善細(xì)胞免疫功能[23]。

2.2呼吸道疾病臨床試驗證實，槐杞黃顆粒通過抗炎、抗過敏、改善微循環(huán)、增強免疫力、促進組織修復(fù)、減少呼吸道感染次數(shù)達(dá)到治療小兒反復(fù)呼吸道感染的目的[24]。

Th1/Th2功能失衡及Th2細(xì)胞優(yōu)勢分化是導(dǎo)致哮喘發(fā)病的重要機制[25]。目前，抗炎和解痙是治療支氣管哮喘的主要方法，從免疫發(fā)病機制方面治療支氣管哮喘較為少見?；辫近S顆粒通過糾正Th1/Th2的功能失衡而減輕支氣管哮喘的相關(guān)癥狀[26]?；辫近S顆粒作為臨床輔助治療兒童支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)藥物，其通過不同的干預(yù)途徑影響哮喘動物模型。測定Th1、Th2細(xì)胞因子的水平發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒輔助治療可以抑制哮喘大鼠血清卵蛋白特異性IgE和IL-5的合成，促進IFN-γ合成，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，從而發(fā)揮抗嗜酸性粒細(xì)胞性呼吸道炎癥的作用[27]。

2.3腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)和腎小球腎炎是兒童較為多發(fā)的免疫性疾病，多數(shù)研究認(rèn)為其與Th1/Th2失衡及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂有關(guān)[28-29]，目前其治療離不開糖皮質(zhì)激素[30]。長期服用激素，在抑制機體異常免疫的同時也損傷了正常免疫，降低了機體的防御力，增加了感染機會?；辫近S顆粒具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可減少PNS患兒的感染及復(fù)發(fā)，其可能通過下調(diào)患兒血清IL-8的致炎作用、對抗激素對IL-10的抑制作用、上調(diào)IL-10的抑炎作用、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡而增強PNS患兒的抗感染能力[31]。有研究還發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Foxp3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Foxp3+Treg細(xì)胞)可能參與了PNS的發(fā)病，而槐杞黃顆粒具有促進Th0分化為Foxp3+Treg細(xì)胞的作用，通過保持輔助性T細(xì)胞(CD4+T細(xì)胞)的數(shù)目、提升Foxp3+Treg細(xì)胞的數(shù)目而起到免疫調(diào)節(jié)作用[32]?；辫近S顆粒對免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，一方面使免疫功能低下者的免疫功能增強，另一方面槐杞黃顆粒通過提高Th1/Th2的比值穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，產(chǎn)生抗體封閉作用，減少IgE的合成和分泌，達(dá)到抗過敏的目的[33]。動物實驗證實，槐杞黃顆粒能減少阿霉素腎病模型大鼠24 h尿蛋白排泄量[34]，同時能較強的誘生內(nèi)源性IFN-γ、IFN-α、IL-2等Th1細(xì)胞因子，糾正Th1/Th2極性改變，顯著減少小鼠IgA腎病的尿蛋白，減輕腎小球系膜增生[35]，對治療IgA腎病發(fā)揮重要作用。通過觀察紫癜性腎炎患兒服用槐杞黃顆粒后外周血Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子IL-17的水平發(fā)現(xiàn)，患兒體內(nèi)存在Treg細(xì)胞表達(dá)水平的降低及Th17細(xì)胞及IL-17水平的增高，槐杞黃能在一定程度上上調(diào)了Treg細(xì)胞的表達(dá)，同時下調(diào)Th17的細(xì)胞數(shù)和IL-17水平，減輕紫癜性腎炎患兒的血尿和蛋白尿[36]。

研究發(fā)現(xiàn)，影響蛋白濾過的主要屏障是腎小球上的足突裂孔隔膜[37]。有學(xué)者通過觀察槐杞黃顆粒對阿霉素腎病大鼠腎組織中podpcin與nephrin基因及蛋白表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒通過上調(diào)腎小球上裂孔隔膜podocin和nephrin的表達(dá)，維持足細(xì)胞裂孔隔膜的完整性，減輕腎小球濾過屏障的損傷，降低蛋白尿的漏出，從而起到保護腎臟的作用[37]。

3結(jié)語

目前槐耳及其復(fù)方制劑槐杞黃顆粒已在抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫功能方面得到較為廣泛的關(guān)注及應(yīng)用?，F(xiàn)有的基礎(chǔ)理論研究已為其抑制腫瘤、提高免疫功能提供了部分理論依據(jù)。隨著實驗研究的不斷深入，尤其是細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)的運用，槐耳及槐杞黃顆粒的作用機制會進一步被人們揭開。近年研究發(fā)現(xiàn)，槐杞黃顆粒對腎臟疾病的腎小球有修復(fù)作用[37-38]，但其減輕血尿、蛋白尿的作用機制尚有待近一步研究。

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Research Progress on Huai’er and Its Compound Preparation Huai-qi-huang Granule

ZHANGShu-lin,CUILan-wei.

(DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Huai′er grows in Sophora japonica L,Locust and Pteroceltis tatarinowii trees,it is polyporaceae fungal fruiting fungus tied.The pileus of huai′er is arch,just as ear-shaped,and it is called Huai′er as it has been found growing in Sophora japonica which Chinese calls it ′huai tree′ in ancient China.In recent years,it has been found that huai′er has the effect of anti-tumor and immune regulation and so on.Huai-qi-huang granule is a new kind of fungi drugs,combined by huai′er,medlar and rhizoma polygonati,which can enhance the function of immune regulation to greater extent.Here is to make a review of the research progress on huai′er and its compound preparation huai-qi-huang granule in recent years.

Key words:Huai’er; Huai-qi-huang granule; Anti-tumor; Immune regulation

收稿日期：2013-10-28修回日期：2014-06-12編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.045

中圖分類號：R282.7

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0114-03