非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病及糖尿病腎病關(guān)系的研究進展

謝瑞奎(綜述)，班 博(審校)

(1.山東陸軍預(yù)備役炮兵師醫(yī)院門診部，山東濟寧272003;2.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟寧272000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種排除過量飲酒及其他明確損肝因素外而發(fā)生的以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積為特征的慢性肝臟疾病，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及進一步演變的肝硬化、肝細(xì)胞癌。NAFLD已經(jīng)成為西方國家最常見的一種慢性肝臟疾病，在美國其患病率已高達(dá) 30%［1］。NAFLD與超重/肥胖、高血脂、胰島素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病密切相關(guān)，但發(fā)生機制目前尚不完全明確。研究發(fā)現(xiàn)，70%～75%的2型糖尿病患者同時合并有NAFLD［2-3］，反之，NAFLD 也增加了糖尿病的患病風(fēng)險［4-5］。目前NAFLD與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的關(guān)系也越來越引起人們的關(guān)注?，F(xiàn)就NAFLD與2型糖尿病和DN的流行病學(xué)研究及其相關(guān)機制進行綜述。

1 NAFLD與2型糖尿病

1.1 NAFLD與2型糖尿病的流行病學(xué)研究 調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD在2型糖尿病人群中的患病率要高于普通人群［6］。2005年的一項研究發(fā)現(xiàn)，未合并NAFLD的中國人群中糖尿病的患病率為11.8%，而在合并有NAFLD的中國人群中糖尿病的患病率為32.5%［7］。一項2589例基于社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)，校正肥胖相關(guān)因素后，脂肪肝仍然與糖尿病、空腹血糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、代謝綜合征等因素有關(guān)［8］。Cusi［9］認(rèn)為，約 70%的2型糖尿病患者合并有脂肪肝，且在糖尿病患者這種脂肪肝更容易進展為非酒精性脂肪性肝炎。此外，有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可能增加肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病風(fēng)險［10］，且2型糖尿病使肝硬化和肝細(xì)胞肝癌的發(fā)病率和病死率均增加［11］。

肝酶是肝功能損害的血清標(biāo)志物，常用于NAFLD的臨床診斷，研究發(fā)現(xiàn)血清中肝酶升高可增加2型糖尿病的患病風(fēng)險［12-13］，且獨立于肥胖等其他因素。在我國上海的一項以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究中，血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與中國人血糖調(diào)節(jié)受損及2型糖尿病的發(fā)生獨立相關(guān)［14］。Haukeland等［15］報道，在無法解釋的肝酶增高的患者中，糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損使肝細(xì)胞纖維化的危險性明顯增加。

1.2 NAFLD與2型糖尿病相關(guān)性的機制研究

1.2.1 NAFLD與2型糖尿病的相關(guān)性概述 根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在所有導(dǎo)致脂肪肝的病因中，糖尿病居第3位，僅次于飲酒和肥胖，2型糖尿病由于與NAFLD在發(fā)病機制上存在“共同土壤”——胰島素抵抗，而成為NAFLD的一個重要病因［16］。糖尿病患者由于體內(nèi)葡萄糖和脂肪酸利用能力下降，加之脂蛋白合成也出現(xiàn)障礙，使得大量葡萄糖和脂肪酸在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成脂肪并蓄積于肝內(nèi)，最終發(fā)展為脂肪肝。目前公認(rèn)為NAFLD是“遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激”機制，比較成熟的觀點是“二次打擊”學(xué)說。

1.2.2 胰島素抵抗 早期的研究發(fā)現(xiàn)，在肝胰島素受體剔除的大鼠中，空腹及餐后高血糖均與肝胰島素抵抗及肌肉組織胰島素抵抗有關(guān)，表明肝胰島素抵抗是外周胰島素抵抗發(fā)生的前提［17］。胰島素抵抗發(fā)生后，對脂肪酶活性的抑制作用減弱，外周脂肪組織分解增加，同時非酯化脂肪酸水解增加，產(chǎn)生大量的非酯化脂肪酸，并經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進入肝臟。隨著肝臟負(fù)荷的加重，非酯化脂肪酸的氧化和利用開始下降，而生成三酰甘油增加，導(dǎo)致肝臟對脂肪輸出能力受限，最終大量脂肪積聚于肝細(xì)胞內(nèi)形成脂肪肝［18］。脂肪肝發(fā)生后，一方面通過刺激糖異生，誘導(dǎo)肝葡萄糖輸出，降低肝臟滅活胰島素的能力;另一方面，通過糖脂循環(huán)降低肌肉組織的胰島素敏感性。此外，非酯化脂肪酸還可直接刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，進而增加胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙使肝臟非酯化脂肪酸氧化能力及酶活性降低，也可增加胰島素抵抗［19］。

氧化應(yīng)激是指氧化及抗氧化作用的動態(tài)平衡失調(diào)，可加重肝細(xì)胞的“二次打擊”，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死并纖維化。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體因非酯化脂肪酸的超載處于嚴(yán)重的功能性應(yīng)激狀態(tài)，各種反應(yīng)性氧化物刺激庫普弗細(xì)胞，激活多條炎癥通路，如核因子κB和c-Jun氨基端激酶，促炎性通路的激活加劇了肝臟的胰島素抵抗［10］。此外，白色脂肪組織分泌的細(xì)胞因子(如瘦素)以及腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等炎性因子也通過不同的機制增加了胰島素抵抗的發(fā)生，如瘦素在肝臟可通過抑制糖異生減少葡萄糖生成，以及通過分解脂肪組織增加非酯化脂肪酸的產(chǎn)生，促進胰島素抵抗。另外，細(xì)胞自噬能力的受抑增加了三酰甘油在肝細(xì)胞的蓄積，加重了胰島素抵抗，促使NAFLD的發(fā)生［20-21］。

2 NAFLD與DN

2.1 NAFLD與DN關(guān)系的概述 NAFLD可以顯著增加2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率，在Targher等［2］的研究中共納入2421例2型糖尿病患者，合并NAFLD有1974例，其中未合并NAFLD的2型糖尿病患者中周圍血管疾病的患病率為10%;而合并NAFLD的2型糖尿病患者周圍血管疾病的患病率為15.4%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一項基于社區(qū)2型糖尿病人群的研究發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD的患者其全因病死率是非合并NAFLD的2.2倍，主要原因是惡性腫瘤、慢性血管病變以及肝臟相關(guān)并發(fā)癥［22］。

2.2 NAFLD與DN的相關(guān)性研究 DN是2型糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥，而尿微量白蛋白及尿微量白蛋白排泄率是反映DN的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD是2型糖尿病慢性腎臟疾病的獨立危險因素［23］。Targher等［24］的另一項研究數(shù)據(jù)表明，慢性腎臟疾病在2型糖尿病合并NAFLD的患者中普遍存在，并且獨立一系列基礎(chǔ)混雜因素，如傳統(tǒng)的心血管病危險因素、糖尿病病程、血糖、代謝綜合征等。Hwang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在韓國2型糖尿病或糖尿病前期合并有NAFLD的患者普遍存在微量蛋白尿，而多因素 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)NAFLD是DN的獨立危險因素。目前關(guān)于NAFLD與DN的相關(guān)性研究較少，且由于種族、檢測手段的差異(B超、肝活檢)，研究結(jié)果也不盡一致。在張育仁等［26］的報道中，糖尿病合并NAFLD的患者微量白蛋白尿及大量白蛋白尿發(fā)生率均顯著高于未合并NAFLD患者，但是在 Manco等［27］及Zhan等［28］的研究中未發(fā)現(xiàn)NAFLD與DN相關(guān)。

NAFLD與DN相關(guān)性的具體機制目前尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能與胰島素抵抗有關(guān):在胰島素抵抗發(fā)生時，脂肪細(xì)胞與其分泌的細(xì)胞因子釋放多種炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6等，通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑造成慢性內(nèi)皮損傷及血管反應(yīng)性改變，從而參與血管并發(fā)癥的進展［29］。也有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是致使腎血管損害的另一個重要因素［30］。由此可見，DN合并NAFLD的發(fā)病機制與胰島素抵抗也有密不可分的關(guān)系，其具體機制還需要進一步的研究來證實。

3 展望

目前NAFLD的發(fā)病率逐年升高，且與胰島素抵抗及2型糖尿病的進展有密不可分的關(guān)系，易對肝臟、大血管、微血管造成損傷，增加患者病死率。臨床醫(yī)師接診NAFLD患者時也應(yīng)該意識到NAFLD不僅可以增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，還會增加2型糖尿病心血管疾病及慢性腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險，因此NAFLD更應(yīng)作為2型糖尿病及其并發(fā)癥的常規(guī)篩查。目前NAFLD與DN關(guān)系的研究較少，所以將來對于NAFLD能否作為預(yù)測DN的指標(biāo)更值得深入研究。

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