重組人腦鈉肽治療急性心力衰竭的研究進(jìn)展

曾曉鏵，王　靜(綜述)，譚　潔(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，桂林 541004)

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重組人腦鈉肽治療急性心力衰竭的研究進(jìn)展

曾曉鏵，王靜(綜述)，譚潔※(審校)

(桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，桂林 541004)

摘要：近年來，心血管疾病已經(jīng)成為影響人類健康和社會勞動能力的重要疾病。急性心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末期，可用利尿劑、擴(kuò)血管藥、正性肌力藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑治療。但這些傳統(tǒng)藥物治療效果單一，不良反應(yīng)多。腦鈉肽是一種由心肌細(xì)胞合成和分泌的肽類激素，它不僅可以評定心衰進(jìn)程和判斷預(yù)后，而且在治療急性心衰方面具有利鈉利尿、擴(kuò)管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用。作為與內(nèi)源性腦鈉肽結(jié)構(gòu)相同的人工合成肽類激素，該文對重組人腦鈉肽在治療急性心衰中的作用予以綜述。

關(guān)鍵詞:急性心力衰竭; 重組人腦鈉肽; 激素

急性心力衰竭(心衰)是指由于急性心臟病變引起心排血量不足以供給組織器官灌注，并引起急性淤血綜合征的急危重癥。以心臟收縮力急劇減弱或左心室瓣膜急性反流，心排血量突然嚴(yán)重減少，左心室舒張末壓迅速升高，肺靜脈回流不暢為病理生理基礎(chǔ)。臨床上以急性左心衰較為常見，以突發(fā)嚴(yán)重呼吸困難、強(qiáng)迫坐位、面色灰白、發(fā)紺、大汗、煩躁和咳粉紅色泡沫樣痰為主要臨床特征，是各種心臟病的終末期[1]。急性心衰發(fā)病率高，預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高。近年來，重組人腦鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)作為一種人工合成激素，在治療心血管疾病方面具有很大的潛力。

1腦鈉肽及其作用機(jī)制

1.1腦鈉肽腦鈉肽是一種由32個氨基酸組成，具有生物活性的天然激素。腦鈉肽由心肌細(xì)胞合成并主要在心室表達(dá)，同時也存在于腦組織中。Sudoh等[2]在豬的腦組織中發(fā)現(xiàn)了腦鈉肽。Kambayashi等[3]從人的心房組織中分離純化得到人腦鈉肽。心衰早期患者左心室的心肌細(xì)胞因超負(fù)荷的壓力，心室壁張力增加而分泌大量腦鈉肽，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性[4]，因此可通過測定人體血液中腦鈉肽水平了解心功能的變化。高珍[5]測定了心衰患者血漿腦鈉肽的變化，發(fā)現(xiàn)心衰患者血漿腦鈉肽水平顯著高于對照組，并且血漿腦鈉肽水平隨心功能分級的增加而升高。鄭玉華[6]對77例經(jīng)住院治療癥狀好轉(zhuǎn)的急性左心衰患者進(jìn)行了出院后的隨訪，發(fā)現(xiàn)血漿腦鈉肽水平變化與心功能遠(yuǎn)期預(yù)后有一定的關(guān)系，血漿腦鈉肽水平高的心衰患者較血漿腦鈉肽水平低的患者遠(yuǎn)期病死率高。這說明，血漿腦鈉肽水平與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其可以作為評定心衰進(jìn)程和判斷預(yù)后的指標(biāo)。晚期發(fā)生嚴(yán)重心衰時，心肌細(xì)胞合成腦鈉肽的功能下降，機(jī)體內(nèi)源性腦鈉肽相對不足，從而不足以抵抗RAAS縮血管、抗利鈉的作用。rhBNP是利用基因重組技術(shù)人工合成的腦鈉肽，其與內(nèi)源性腦鈉肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空間結(jié)構(gòu)，并具有與內(nèi)源性腦鈉肽相同的生理功能。當(dāng)內(nèi)源性腦鈉肽減少時，可補(bǔ)充rhBNP改善急性心衰患者的臨床癥狀[7]。

1.2腦鈉肽的作用機(jī)制根據(jù)目前大量的研究證實(shí)，腦鈉肽的作用機(jī)制：拮抗心肌細(xì)胞、心臟纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，降低垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升壓作用，從而降低循環(huán)血容量，減少心室的前負(fù)荷[8]；選擇性擴(kuò)張肺循環(huán)血管，降低右心房壓力和肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，減少血管內(nèi)液體滲出到肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，從而迅速減輕呼吸困難程度。研究表明靜脈注射rhBNP治療急性失代償性心衰患者，可有效降低PCWP，改善呼吸困難程度及血流動力學(xué)，效果優(yōu)于硝酸甘油組[8-9]；能夠擴(kuò)張腎小球的入球小動脈，同時抑制近曲小管和集合管對鈉的重吸收，提高腎小球?yàn)V過率，產(chǎn)生明顯的利尿作用。應(yīng)用rhBNP與常規(guī)利尿劑分別治療急性心衰，rhBNP治療后的腎小球?yàn)V過率顯著高于常規(guī)利尿劑治療后的腎小球?yàn)V過率，說明rhBNP能更有效地改善患者的心、腎功能[10-11]；結(jié)合受體鳥苷酸環(huán)化酶A，使心肌細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷酸濃度升高，激活蛋白激酶1，導(dǎo)致線粒體膜上ATP敏感鉀離子通道開放，激活組織的放大效應(yīng)，產(chǎn)生應(yīng)激性保護(hù)，從而減少氧需求，降低心肌耗氧量，同時不影響心率和心肌收縮力，降低心臟負(fù)荷，起到了保護(hù)心臟的作用[12]；抑制心肌纖維化，降低左心室舒張壓，抑制左心室質(zhì)量指數(shù)增加，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。潘曄生等[13]研究了rhBNP對心肌梗死后心室重構(gòu)的影響，持續(xù)靜脈滴注rhBNP 28 d后，發(fā)現(xiàn)心肌梗死大鼠的心臟肥厚和心室擴(kuò)大明顯被抑制，心室的收縮力顯著增加。

2rhBNP的臨床應(yīng)用

2.1rhBNP治療急性心衰的優(yōu)勢急性心衰在臨床治療上常囑患者端坐位，減輕靜脈回流；給予吸氧，改善呼吸；應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)靜，減少躁動所帶來的額外的心臟負(fù)擔(dān)；使用利尿劑(如呋塞米)，降低前負(fù)荷；使用強(qiáng)心藥物多巴酚丁胺及血管擴(kuò)張劑硝普鈉等常規(guī)治療手段。然而，傳統(tǒng)的治療心衰的藥物硝酸甘油和多巴酚丁胺無拮抗RAAS的作用，效果單一且不良反應(yīng)多。吳小慶等[8]通過對42例患者平均分組，分別予rhBNP、硝酸甘油和多巴酚丁胺治療，以血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、血漿醛固酮濃度為指標(biāo)檢測，發(fā)現(xiàn)在失代償性心衰時應(yīng)用rhBNP靜脈注射能快速、有效地降低血漿腎素活性和血漿醛固酮濃度，有效時間持續(xù)48 h。而硝酸甘油和多巴酚丁胺在短期內(nèi)對血漿腎素活性和血漿醛固酮變化影響不大。相反，由于擴(kuò)張血管及興奮交感神經(jīng)的作用，硝酸甘油和多巴酚丁胺可引起RAAS興奮性增高，腎素分泌增加，導(dǎo)致心衰加重；同時排鉀利尿藥可引起低鉀血癥，從而誘發(fā)心律失常[14]。rhBNP有拮抗RAAS的作用，達(dá)到利鈉、利尿，擴(kuò)血管，降低體循環(huán)阻力，減輕心室負(fù)荷的效果。何華等[15]通過比較對照組(45例，給予標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療，包括擴(kuò)管、利尿、抗感染、病因治療)和治療組(46例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhBNP，但不使用利尿劑)的治療效果，發(fā)現(xiàn)治療組心率、血壓顯著下降，呼吸困難明顯減輕，而24 h尿量顯著增加，左心室射血分?jǐn)?shù)和心指數(shù)亦較對照組改善更多，治療組總有效率明顯高于對照組。陸明等[16]進(jìn)行了rhBNP對中國人群急性心衰影響的薈萃分析，其中rhBNP組561例，對照組551例。最終結(jié)果顯示，rhBNP治療組的左心室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于空白對照組，心功能等級的改善rhBNP治療組優(yōu)于空白對照組、硝酸甘油組及硝普鈉組。這說明rhBNP能有效改善中國人群心衰患者的血流動力學(xué)及心功能。吳炎等[17]在rhBNP治療缺血性心肌病患者急性心衰的短期療效觀察中，發(fā)現(xiàn)治療組短期療效、左心室射血分?jǐn)?shù)和不良反應(yīng)等方面均優(yōu)于對照組，其紐約心臟協(xié)會分級、住院時間和住院病死率均較對照組下降，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

2.2rhBNP的不良反應(yīng)rhBNP治療急性心衰的不良反應(yīng)較傳統(tǒng)藥物少。傳統(tǒng)藥物中血管擴(kuò)張藥和利尿藥可以導(dǎo)致患者的血壓和心率改變。吳英鳳等[18]的研究顯示，rhBNP治療組30例患者中有2例發(fā)生低血壓，硝酸甘油組22例中有4例發(fā)生低血壓，1例出現(xiàn)腎功能不全。另有研究表明，rhBNP的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在低血壓，但發(fā)生率較低，2160例患者中僅有2.62%發(fā)生，且均為輕中度[19]。由于其具有利尿擴(kuò)管作用，應(yīng)用rhBNP后，PCWP下降幅度明顯，甚至造成頑固性低血壓而引發(fā)嚴(yán)重后果[20]。因此，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用rhBNP進(jìn)行治療，可采用多次緩慢靜脈注射，并注意全程監(jiān)測血壓。

2.3國內(nèi)外rhBNP的臨床應(yīng)用國內(nèi)第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的Ⅰ類新藥——重組人腦鈉肽(商品名為新活素)是利用基因工程技術(shù)合成的凍干粉針劑，其具有32個氨基酸，相對分子質(zhì)量為3464。與內(nèi)源性腦鈉肽相比，rhBNP同樣具有擴(kuò)張血管、利尿排鈉、迅速降低心臟前后負(fù)荷的作用，能夠拮抗RAAS、降低PCWP、全身血管阻力和肺動脈壓。rhBNP還可以使去甲腎上腺素的分泌率明顯下降，且不引起反射性交感神經(jīng)興奮和心率增加。rhBNP用于治療急性心衰具有明顯的效果，它作為國外rhBNP的同類產(chǎn)品，在國內(nèi)已得到初步的肯定和應(yīng)用。曹斌等[11]進(jìn)行了rhBNP治療急性失代償性心衰臨床療效的觀察，證實(shí)了rhBNP可以改善急性失代償性心衰患者的呼吸困難及全身臨床狀況，能夠有效提高左心室射血分?jǐn)?shù)，增加尿量。顏克蓮[21]將46例急性心衰患者平均分成兩組，分別用rhBNP和硝普鈉治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除血壓外，每搏輸出量、心臟指數(shù)等均較治療前有顯著好轉(zhuǎn)，并且在改善左心室射血分?jǐn)?shù)方面，rhBNP組的治療效果更明顯，其總有效率顯著優(yōu)于對照組。奈西立肽與rhBNP一樣，屬于rhBNP類產(chǎn)品，有研究將489例具有呼吸困難癥狀的充血性心衰患者分為3組：安慰劑組、奈西立肽組和硝酸甘油組，給藥后發(fā)現(xiàn)奈西立肽組PCWP、右心房壓力、肺動脈收縮壓和平均肺動脈壓顯著降低，呼吸困難和血流動力學(xué)的改善效果均優(yōu)于硝酸甘油組和安慰劑組，而對血壓的變化無明顯影響[22]。

3小結(jié)

rhBNP對急性心衰的治療已被列入美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會和歐洲心臟病協(xié)會治療指南中。rhBNP起效快且作用廣泛，優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，在心衰的治療中有廣闊的應(yīng)用前景。但該藥在國內(nèi)臨床上應(yīng)用時間較短且少，基層醫(yī)院基本不用。在國內(nèi)外的臨床實(shí)驗(yàn)中，存在許多藥物與rhBNP合用的情況，但目前還沒有進(jìn)行過專門的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)注射用rhBNP與其他藥物的相互作用，其長期療效和不良反應(yīng)尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Research Progress of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide in the Treatment of Acute Heart Failure

ZENGXiao-hua,WANGJing,TANJie.

(SchoolofBasicMedicalSciences,GuilinMedicalUniversity，Guilin541004,China)

Abstract:In recent years, cardiovascular disease is becoming one of the most risking diseases threatening public health. Acute heart failure is the end-stage of all kinds of heart diseases, which is conventionally treated by diuretics, vasodilators,inotropic agents and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. However, the therapeutic effects of these drugs are not satisfactory which have many side effects. Brain natriuretic peptide(BNP) is a hormone which is synthesized and secreted by myocardial cells. It can be used not only in evaluation and prognostic prediction, but also in treatment of heart failure because of its natriuretic, dila-ting and renin-angiotensin-aldosterone system antagonizing effects. As a synthetic peptide hormone, recombinant human BNP(rhBNP) has the same structure with endogenous BNP,and here is to make a review of the clinical application of rhBNP in the treatment of acute heart failure.

Key words：Acute heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Hormone

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-05-20編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：桂林醫(yī)學(xué)院“項(xiàng)目驅(qū)動教學(xué)”專項(xiàng)課題(JG2011069)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.024

中圖分類號：R459.1; R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0061-03