Th17細(xì)胞在免疫相關(guān)血液系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中的作用

岳　睿(綜述)，陸嘉惠(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科，上海200437)

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Th17細(xì)胞在免疫相關(guān)血液系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制中的作用

岳?！?綜述)，陸嘉惠※(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科，上海200437)

摘要：Th17細(xì)胞是近些年來發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2細(xì)胞的新CD4+T細(xì)胞亞群。它與Th1、Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是構(gòu)成CD4+T細(xì)胞的4個(gè)主要亞群。Th17細(xì)胞參與多種自身免疫性疾病、感染性疾病及腫瘤的發(fā)病過程，并在機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要的意義。近年來，隨著對(duì)Th17細(xì)胞在疾病發(fā)生過程中所起的作用的進(jìn)一步研究，其在免疫相關(guān)血液系統(tǒng)疾病發(fā)病中的作用也漸露端倪，該文就此予以綜述。

關(guān)鍵詞：Th17細(xì)胞；發(fā)病機(jī)制；免疫性血小板減少性紫癜；骨髓增生異常綜合征；自身免疫性溶血性貧血

Th17細(xì)胞作為一些自身免疫系統(tǒng)疾病的重要效應(yīng)細(xì)胞，參與并調(diào)節(jié)多種免疫相關(guān)血液病的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸過程，其在血液腫瘤中的異常表達(dá)也引起了越來越多的重視及研究，已成為近年來免疫學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但Th17細(xì)胞在相關(guān)血液疾病中所起的免疫作用及機(jī)制并未完全闡明，現(xiàn)就Th17細(xì)胞在血液疾病中的作用予以綜述。

1Th17細(xì)胞概述

1.1Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是源于對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)和膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(collagen induced arthritis，CIA)動(dòng)物模型的研究[1]，傳統(tǒng)認(rèn)為以上兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的形成是由白細(xì)胞介素(interleukin，IL)12誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞所介導(dǎo)的，但后來的研究發(fā)現(xiàn)，在EAE中起主要致病作用的是IL-23而非IL-12[2]。IL-23包含p40和p19兩個(gè)亞單位，而IL-12則包含p40和p35兩個(gè)亞單位。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IL-12的p35基因敲除后對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生并無影響，而當(dāng)IL-23的p19基因敲除后可明顯降低自身免疫性疾病的發(fā)生率，并可減輕疾病的嚴(yán)重程度[2]。然而IL-23不能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，卻能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子IL-17、IL-6及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等，證實(shí)在CD4+T細(xì)胞中存在一種能夠分泌IL-17的新型輔助T淋巴細(xì)胞亞群——Th17細(xì)胞。

1.2Th17細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)首先IL-6協(xié)同轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化；孤獨(dú)核受體(orphan nuclear receptor，ROR)γt與RORα是Th17細(xì)胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子，其以共表達(dá)的協(xié)同方式誘導(dǎo)未致敏的T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化；由IL-6、IL-21及IL-23誘導(dǎo)活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物(signal transducers and activators of transcription，STAT)3亦是Th17細(xì)胞分化的重要調(diào)控因子；Brüstle等[3]發(fā)現(xiàn)，干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regu- latory factor 4，IRF4)位于RORγt的上游，其可通過上調(diào)RORγt影響鼠類Th17細(xì)胞的分化。最近Huber等[4]的研究證實(shí)，自分泌因子IL-21針對(duì)Th17細(xì)胞的分化作用完全取決于IRF4。此外，Veldhoen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Th1和Treg的特異性調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子分別為T-bet和叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box p3,Foxp3)，其高表達(dá)可負(fù)向調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化。

2Th17細(xì)胞與免疫性血小板減少性紫癜

凌云[6]的研究證明，免疫性血小板減少性紫癜(immunologic thrombocytopenic purpura，ITP)患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞的數(shù)量或功能顯著低于健康人，外周血單個(gè)核細(xì)胞Foxp3 mRNA的表達(dá)水平較正常人也明顯下調(diào)。Sakakura等[7]發(fā)現(xiàn)，ITP病情較嚴(yán)重者及抗血小板糖蛋白抗體陽(yáng)性者外周血CD4+CD25+Treg的數(shù)量顯著降低，而病情緩解者或脾切除后的患者其CD4+CD25+Treg的數(shù)量則顯著升高。

張藍(lán)方和郝云良[8]發(fā)現(xiàn)，ITP患者Th17細(xì)胞的比例顯著高于正常對(duì)照組；Ji等[9]亦得出相似結(jié)論：ITP患者Th17細(xì)胞的比例與健康對(duì)照組相比顯著增加，Treg與Th17之比值可能與ITP患者臨床表現(xiàn)的多樣性及預(yù)后相關(guān)。Duan等[10]發(fā)現(xiàn)，ITP患者Th17細(xì)胞的比例顯著高于正常對(duì)照組，但糖皮質(zhì)激素治療組Th17細(xì)胞的比例顯著低于無糖皮質(zhì)激素治療組。高勇等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者外周血中Th17細(xì)胞比例及血清中IL-17的水平較健康者顯著增高，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，較治療前顯著降低。Duan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者與正常對(duì)照組相比Th17細(xì)胞的比例升高，糖皮質(zhì)激素治療組與未使用糖皮質(zhì)激素組相比Th17細(xì)胞比例降低；ITP患者Th17分泌的IL-17較正常對(duì)照組升高，但I(xiàn)L-17的水平在糖皮質(zhì)激素治療組與未使用糖皮質(zhì)激素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以上研究說明，ITP的發(fā)病與Treg/Th17細(xì)胞比值失衡密切相關(guān)，其不僅與ITP臨床表現(xiàn)的多樣性、疾病預(yù)后等相關(guān)，亦與脾切除及糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)，但是糖皮質(zhì)激素是否是通過抑制Th17細(xì)胞而發(fā)揮治療作用還有待深入研究證實(shí)。

3Th17細(xì)胞與自身免疫性溶血性貧血

3.1發(fā)病機(jī)制自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)：①基因突變，人類Fas基因缺失；②自身免疫耐受異常，AIHA的發(fā)生與樹突狀細(xì)胞對(duì)極化T細(xì)胞的調(diào)控及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)樹突狀細(xì)胞調(diào)控異常有關(guān)；③免疫調(diào)節(jié)異常，包括細(xì)胞和體液免疫調(diào)節(jié)異常及Treg細(xì)胞異常，AIHA患者Th1/Th2細(xì)胞失衡，其分泌的細(xì)胞因子可刺激自身紅細(xì)胞抗體產(chǎn)生；④抗體后調(diào)節(jié)異常，即巨噬細(xì)胞膜上Fc受體及補(bǔ)體影響自身抗體破壞紅細(xì)胞。

3.2AIHA與Th17細(xì)胞相關(guān)的機(jī)制研究何合勝和謝彥暉[12]發(fā)現(xiàn)，AIHA患者外周血中Th17細(xì)胞的比率及血漿中IL-17的水平均顯著高于健康對(duì)照組。吳水英[13]也發(fā)現(xiàn)，AIHA患者外周血中CD4+IFN-γ+Th1與CD4+IL-17+Th17細(xì)胞的頻率均顯著高于健康對(duì)照組，且外周血中IL-17的水平亦明顯高于健康對(duì)照組，說明AIHA存在Th17細(xì)胞比率及IL-17水平的異常。Annunziato等[14]發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞通過促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞的功能。隨后Takagi等[15]證實(shí)，Th17細(xì)胞通過表達(dá)B淋巴細(xì)胞的化學(xué)吸引物CXCL 13(chemokine CXC ligand 13)激活B淋巴細(xì)胞，而后產(chǎn)生自身抗體。AIHA是由于體內(nèi)產(chǎn)生抗紅細(xì)胞的自身抗體而引起的疾病，因此推測(cè)AIHA的發(fā)病可能與Th17細(xì)胞比率增高，刺激B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，產(chǎn)生大量抗自身紅細(xì)胞抗體而發(fā)生溶血性貧血。以上研究均表明Th17參與了AIHA的發(fā)病。

4Th17細(xì)胞與骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者中Th1細(xì)胞降低、Treg細(xì)胞升高。無論是骨髓還是外周血，在MDS疾病的早期階段，Treg細(xì)胞數(shù)量減少，其抑制自身免疫的能力降低，導(dǎo)致骨髓血細(xì)胞遭受免疫攻擊，從而造成血細(xì)胞減少；當(dāng)MDS進(jìn)展到晚期階段，Treg細(xì)胞數(shù)量增多，功能增強(qiáng)，加強(qiáng)了抑制免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及清除功能，導(dǎo)致MDS克隆進(jìn)展為急性白血病。說明Treg細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨著MDS病程的進(jìn)展而增加。Kordasti等[16]通過流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)，低危MDS患者Th17/Treg的比例較健康對(duì)照組及高危組顯著增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低危MDS患者外周血Th17/CD4+T的比例顯著高于高危組及健康對(duì)照組。梅麗萍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者骨髓中Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞的數(shù)量及IL-17、IL-10、TGF-β、IL-21、IL-22的水平均高于健康對(duì)照組；且在MDS亞型中Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞的數(shù)量及細(xì)胞因子IL-17、IL-10、TGF-β、IL-21、IL-22的水平從難治性貧血/伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多、原始細(xì)胞增多型-Ⅰ到原始細(xì)胞增多型-Ⅱ呈逐漸增高的趨勢(shì)。但朱雪梅[18]的研究卻發(fā)現(xiàn)，MDS患者外周血中Th17細(xì)胞比率明顯低于正常對(duì)照組，Th17細(xì)胞在MDS各期(低危、中危-1、中危-2及高危)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bouchliou等[19]的研究證明，早期MDS患者中Th17細(xì)胞的數(shù)量較后期MDS患者顯著下降。

MDS患者確實(shí)存在Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞異常，Treg細(xì)胞在MDS早期減少，但隨著疾病的進(jìn)展呈增加的趨勢(shì)，這提示Treg細(xì)胞隨著MDS病程的發(fā)展而變化。對(duì)于Th17細(xì)胞在MDS發(fā)病中的作用及其在發(fā)病過程中的變化還存在矛盾，這有待于進(jìn)一步證實(shí)。

5Th17細(xì)胞與急性髓性白血病

Wu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者Th17細(xì)胞出現(xiàn)的頻率增高，未治療的白血病患者外周血中Th17細(xì)胞的頻率與健康志愿者相比顯著增加，經(jīng)化療完全緩解后患者Th17細(xì)胞的頻率有所降低。另外，AML患者體內(nèi)IL-17的水平隨Th17頻率的增加而升高。但凡治國(guó)等[21]研究卻發(fā)現(xiàn)，AML初診組及治療后緩解組患者外周血中IL-17的水平、Th17細(xì)胞比例及IL-17 mRNA的表達(dá)水平均顯著低于健康對(duì)照組；治療后緩解組Th17細(xì)胞比例、IL-17及IL-17 mRNA的表達(dá)水平均顯著高于AML初診組，提示Th17細(xì)胞與AML的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。蘇梅芳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，AML未緩解組與緩解組產(chǎn)生的IL-17、IL-21的水平及Th17比例均顯著低于正常對(duì)照組，且與緩解組相比，未緩解組IL-17、IL-21的水平及Th17比例更低。

Th17細(xì)胞比例失衡與AML的發(fā)生有一定的關(guān)系，且與其發(fā)生、發(fā)展及治療相關(guān)。由于體內(nèi)免疫微環(huán)境的不同，目前就Th17細(xì)胞比例在AML患者中究竟是降低還是增高還未有準(zhǔn)確結(jié)論，但能肯定的是Th17細(xì)胞確實(shí)參與了AML的發(fā)生及發(fā)展。

6Th17細(xì)胞與再生障礙性貧血

閆彩萍等[23]研究發(fā)現(xiàn)，再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)患者骨髓組織中IL-17蛋白的水平顯著增高，而經(jīng)環(huán)孢素和雄激素治療后IL-17蛋白的水平降低。Peffault de Latour等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AA患者外周血和骨髓中Th17細(xì)胞較正常人顯著增多，經(jīng)治療獲得完全緩解者，Th17細(xì)胞較治療前明顯減低，且Th17細(xì)胞的數(shù)量與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

Th17細(xì)胞參與了AA的發(fā)生，其比例變化與治療有一定的關(guān)系，AA患者體內(nèi)IL-17及IL-17 mRNA的水平較正常人顯著升高，因此推測(cè)，IL-17直接或間接抑制了骨髓造血。

7小結(jié)

近年來，Th17細(xì)胞無論是在腫瘤、免疫性疾病還是在血液系統(tǒng)疾病都是眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞在免疫相關(guān)的血液系統(tǒng)疾病的發(fā)病中起重要作用。在ITP、AIHA、MDS及AA中，Th17細(xì)胞數(shù)量較正常人增多，而在AML中較正常人減少；Treg細(xì)胞數(shù)量在病情較重的ITP患者中減低，在AML中增多，在早期MDS患者中亦減低，但隨著病情進(jìn)展有增高的趨勢(shì)。眾所周知，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞在功能和分化過程中是相互拮抗，據(jù)此推測(cè)，在健康人體內(nèi)Th17細(xì)胞與CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量及功能維持在一定平衡：即Th17細(xì)胞數(shù)量升高或功能增強(qiáng)，CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量降低或功能減弱，即可誘發(fā)自身免疫性疾病。Th17細(xì)胞主要通過分泌細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、TNF-α等發(fā)揮作用，在ITP、AIHA、MDS及AA中IL-17的水平呈升高的趨勢(shì)，而在AML中則呈減低的趨勢(shì)。雖然對(duì)Th17細(xì)胞在血液系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程中所起的作用已知之頗多，但是仍有很多方面需要去進(jìn)一步研究探討，如Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與Th1、Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子之間有怎樣的關(guān)系？是否能夠通過干預(yù)Th細(xì)胞的分化、增殖來治療血液系統(tǒng)疾病？是否能將Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子作為判斷血液系統(tǒng)疾病預(yù)后的指標(biāo)等都還有待進(jìn)一步的研究。

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Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Immune Related Diseases of Blood System

YUERui,LUJia-hui.

(DepartmentofHematology,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

Abstract:Th17 cells were found in recent years,which are different from the Th1 and Th2 cells.Th17,Th1,Th2, regulatory T cells are the four major subsets of CD4+T cells.Th17 cells participate in the pathogenesis of autoimmune diseases,infectious diseases and tumors,and has a vital significance in body defense reaction.In recent years, with the further research on Th17 cells,the effect of Th17 cells in the pathogenesis of blood diseases is gradually clear,and here is to make a review of the reserach.

Key words:Th17 cell; Pathogenesis; Immunologic thrombocytopenic purpura; Myelodysplastic syndrome; Autoimmune hemolytic anemia

收稿日期：2013-10-29修回日期：2014-04-26編輯:辛欣

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生局課題(2011ZJ020)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目(11DZ1972001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.005

中圖分類號(hào)：R552

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)01-0012-03