瘦素對能量代謝及兒童生長作用的研究進展

蘇春偉(綜述)，鄭　軍，王　暉(審校)

(　1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院兒科,北京 100010； 2.首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院,北京 100069；

3.首都醫(yī)科大學環(huán)境毒理學北京市重點實驗室,北京 100069)

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瘦素對能量代謝及兒童生長作用的研究進展

蘇春偉1△(綜述)，鄭軍1※，王暉2,3(審校)

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院兒科,北京 100010； 2.首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院,北京 100069；

3.首都醫(yī)科大學環(huán)境毒理學北京市重點實驗室,北京 100069)

摘要：瘦素通過脂肪細胞分泌，對于維持能量平衡與體質(zhì)量是必不可少的。其調(diào)節(jié)能量平衡及體質(zhì)量等作用主要是通過大腦中的表達神經(jīng)原——瘦素受體得以實現(xiàn)，尤其以下丘腦為主。由于瘦素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，瘦素對人體的攝食行為，脂肪、糖以及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的能量代謝至關重要。該文對近年來瘦素對機體能量代謝相關作用的研究進展及瘦素和幼兒、青少年機體發(fā)育的關系進行闡述。

關鍵詞：瘦素；能量代謝；生長發(fā)育

瘦素是由肥胖基因(ob基因，位于人類染色體7q32)編碼的一種由167個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量16×103。它主要由白色脂肪組織產(chǎn)生及分泌，進入血液循環(huán)后，游離或與瘦素結(jié)合蛋白結(jié)合，最后通過多種組織及多種形式的瘦素受體，作用于中樞和外周的多個位點，調(diào)節(jié)機體能量平衡。1950年，Ingalls等在小鼠學研究中發(fā)現(xiàn)一個基因的突變可以導致肥胖，他將該基因稱為肥胖基因[1]。從此基于肥胖基因的研究不斷涌現(xiàn)。1953年，Kennedy提出脂肪穩(wěn)定學說，認為在下丘腦與機體脂肪組織之間存在一種尚未被識別的信號反饋機制，這種機制使人和動物機體的質(zhì)量保持相對平衡[2]。體質(zhì)量在一定范圍內(nèi)波動，如無病理狀況不會過于肥胖或消瘦。1994年美國洛克菲勒大學Friedman領導的實驗室成員Zhang等[3]應用定位克隆法首次從肥胖和糖耐量異常的小鼠中成功地克隆了ob基因及人類的同源序列，并由DNA順序很快合成了ob蛋白，這種蛋白被該實驗室命名為瘦素。瘦素的發(fā)現(xiàn)成為肥胖研究的一個里程碑，使對肥胖發(fā)病機制的研究進入了一個新的時代。此后很多關于瘦素與肥胖以及其對機體病理生理影響的相關研究不斷更新?，F(xiàn)就近年來瘦素對能量代謝及兒童生長作用的研究進展進行綜述。

1瘦素與機體能量代謝

1.1瘦素與機體進食的關系

1.1.1生理狀態(tài)下瘦素對進食的調(diào)節(jié)機制瘦素通過與下丘腦相關的反饋環(huán)實現(xiàn)抑制攝食、增加能量消耗，在脂肪儲存過程中發(fā)揮重要的作用。下丘腦部位存在多種調(diào)節(jié)進食的神經(jīng)肽感受器分子，它們共同組成了一個食欲刺激網(wǎng)絡。脂肪組織分泌的瘦素通過血液循環(huán)到達下丘腦，并與該網(wǎng)絡發(fā)生復雜作用，構(gòu)成調(diào)節(jié)進食的基礎[4]。王朝勇[5]證實，當血液中瘦素濃度在正常水平時，瘦素主要通過對下丘腦的作用來抑制攝食，對脂肪代謝無直接作用。但若血液中瘦素濃度高于正常水平，瘦素就可直接和通過下丘腦作用于脂肪組織，一方面減少攝食量，另一方面通過增強脂肪代謝來消耗體脂。食欲的調(diào)節(jié)是一個復雜的過程，其中作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促進食欲因子和抑制食欲因子與瘦素相互作用，共同發(fā)揮調(diào)節(jié)食欲的功能。這些因子當中許多都來源于胃腸道，如腸促胰酶肽、胰高血糖素樣肽1、胃腸激素肽、胃饑餓素、胰島素、脂聯(lián)素等[6-7]。而2000年，Cinti等[8]在人胃黏膜中檢測到瘦素信使RNA和蛋白，這表明除脂肪細胞外，人胃黏膜同樣可以分泌瘦素。脂肪細胞和胃黏膜分泌的瘦素以不同的機制調(diào)節(jié)機體的進食過程。在生理狀態(tài)下，機體脂肪含量的增加促使脂肪組織合成瘦素增加，同時脂肪細胞也合成一些可溶性細胞表面瘦素受體，分泌的瘦素可與其結(jié)合，這種結(jié)合形式增加了瘦素生理調(diào)節(jié)過程中的半衰期，從而使瘦素發(fā)揮作用的時間更持久。同時，胃黏膜在這種生理狀態(tài)下分泌瘦素，特別是在進食時瘦素分泌量增加。與脂肪細胞相比，胃內(nèi)瘦素的分泌更加迅速，胃內(nèi)瘦素迅速而短暫地對進食發(fā)揮作用，引起短時間的飽腹感，而脂肪組織分泌的瘦素對于能量的消耗可達到一個長期的調(diào)節(jié)作用[6-7]。因此，來自血液循環(huán)由脂肪組織分泌的瘦素以及胃腸道分泌的瘦素共同發(fā)揮著調(diào)節(jié)機體進食的作用。

1.1.2瘦素與攝食障礙神經(jīng)性貪食和神經(jīng)性厭食是攝食障礙中常見的兩種疾病。正常體質(zhì)量的神經(jīng)性貪食者血液循環(huán)中的瘦素水平或增加，或正常，或減少。而神經(jīng)性厭食的患者血瘦素濃度幾乎一致偏低，其偏低的程度與患者體質(zhì)量指數(shù)以及脂肪含量顯著相關。神經(jīng)性厭食患者的瘦素改變很有可能反映慢性營養(yǎng)不良和饑餓的適應機制，并且某些臨床癥狀也似乎與瘦素含量失常相關。瘦素不僅作為一個饑餓抑制因素，而且是一個繁殖、身體活動、免疫系統(tǒng)以及其他內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)因子。因此，瘦素的改變盡管不直接涉及神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性貪食的病因?qū)W，但它們也許對飲食失調(diào)的過程和預后有一定的影響[9-12]。黃慧等[13]用放射免疫分析法檢測47例厭食癥患兒(厭食癥組)和35例正常兒童(正常對照組)血清瘦素和胰島素水平，結(jié)果顯示厭食癥患兒體內(nèi)瘦素與胰島素的分泌明顯低于正常兒童，與厭食癥發(fā)病機制有關。

1.2瘦素與脂肪、蛋白質(zhì)及糖代謝調(diào)節(jié)的關系

1.2.1瘦素對脂肪、蛋白質(zhì)及糖的生理調(diào)節(jié)目前，瘦素與脂肪代謝的關系已經(jīng)非常清楚，其具有抑制食欲、減少能量攝取、增加能量消耗以及抑制脂肪合成的作用。近些年，瘦素對蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)作用逐漸被發(fā)現(xiàn)。加拿大的Rajapurohitam等[14]研究小組進行了瘦素對大鼠心室肌細胞和血管平滑肌細胞蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)的相關研究，結(jié)果表明，短期或長期瘦素處理均可以刺激這些細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導致心室肥大。毛湘冰等[15]對瘦素缺陷型(ob/ob)小鼠進行了14 d的瘦素腹腔注射(劑量為0.1 μg/g)，發(fā)現(xiàn)瘦素注射可以顯著提高骨骼肌內(nèi)蛋白質(zhì)合成，并抑制肌內(nèi)蛋白質(zhì)分解。用瘦素處理小鼠肌管發(fā)現(xiàn)，瘦素處理顯著提高了肌管蛋白質(zhì)合成，并顯著降低了肌管蛋白質(zhì)分解。在人與嚙齒動物的胰腺中，胰島β細胞可表達瘦素受體，并能與瘦素結(jié)合[16]。研究發(fā)現(xiàn)胰島素與瘦素之間存在雙向調(diào)節(jié)作用：瘦素可以抑制胰島素的分泌，改善胰島素的敏感性，而胰島素也能刺激瘦素的分泌[17]。在生理狀態(tài)下，瘦素抑制胰島素的分泌，可有效防止高胰島素血癥的發(fā)生。

1.2.2瘦素與脂肪、蛋白質(zhì)及糖的代謝異常在病理方面，脂肪、蛋白質(zhì)以及糖類所表現(xiàn)的疾病主要是脂肪過剩、脂肪代謝障礙、營養(yǎng)不良和糖尿病。

1.2.2.1瘦素與脂肪代謝異常早在1996年，Considinc等[18]用放射免疫方法測定血瘦素水平，發(fā)現(xiàn)肥胖個體血循環(huán)中瘦素水平升高，但不能發(fā)揮其抑制食欲、降低攝食和增加脂肪消耗等正常的生理功能。他們提出了“瘦素抵抗”的概念，即在肥胖動物體內(nèi)，脂肪組織分泌至血液循環(huán)的瘦素雖然增加，但機體對瘦素的反應減弱，致使瘦素不能發(fā)揮其正常的生理功能。瘦素抵抗的發(fā)現(xiàn)，為肥胖機制的研究以及認識提供了思路。Schulze等[19]認為，瘦素抵抗的標志是血液中可溶性瘦素受體濃度偏低以及結(jié)合型瘦素濃度偏高。血液中的瘦素與可溶性瘦素受體結(jié)合成為一種無活性的復合物，即結(jié)合型瘦素，導致進入下丘腦的游離瘦素水平下降，從而抑制瘦素與下丘腦的長型瘦素受體結(jié)合[20]。瘦素因此不能發(fā)揮抑制食物攝取、增加能量消耗、維持體內(nèi)能量平衡的作用，從而導致肥胖。但2012年，Engineer和Garcia[21]指出，通過血腦屏障瘦素水平的減少并不會影響下丘腦瘦素信號通路的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，也就是說血液游離瘦素含量的減少不會影響其在下丘腦發(fā)揮相應的生理作用，瘦素抵抗與肥胖機制的相關性因此受到質(zhì)疑，尚有待進一步研究。

全身脂肪代謝障礙是脂肪代謝異常的另外一種疾病，又名全身性脂肪萎縮，為先天性的脂肪萎縮。主要表現(xiàn)為全身皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪萎縮，伴內(nèi)臟疾病或某些先天畸形，皮膚出現(xiàn)多毛，黑棘皮病樣損害，可伴肝臟腫大、骨發(fā)育加快、高脂血癥、糖尿病等[22]。全身脂肪代謝障礙以長期的脂肪組織不足為特征，致使脂肪組織無法正常分泌脂肪因子，而瘦素作為脂肪因子的一種，分泌量也隨之降低。國外研究表明，全身脂肪代謝障礙的標準治療方法是美曲普汀(metreleptin，人類激素瘦素的類似物)皮下注射，其劑量為：女性0.06～0.08 mg/kg，男性0.04 mg/kg，每日2次。對于該類患者，瘦素替代治療12個月后，空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯降低。肝臟體積顯著減小(脂肪量較少)，體質(zhì)量和靜息能量也隨之減少。瘦素替代療法是最新長期治療嚴重脂肪營養(yǎng)不良的有效方法[23-24]。

1.2.2.2瘦素與蛋白質(zhì)代謝異常營養(yǎng)不良是由于能量和(或)蛋白質(zhì)攝入不足，導致營養(yǎng)狀況不佳或不能維持正常生長發(fā)育的疾病，主要見于3歲以下嬰幼兒[25]。在兩項對于輕微和嚴重蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良嬰兒及兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，瘦素濃度大幅下降，并且與腹部脂肪厚度有關聯(lián)，瘦素濃度越低，則脂肪含量越少。嚴重蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良的患兒類胰島素生長因子Ⅰ濃度顯著偏低，但與正常兒童相比，其空腹血漿皮質(zhì)醇和生長激素濃度是相當高的[26-27]。這些發(fā)現(xiàn)提示在長期營養(yǎng)不良的情況下，能量攝入的減少，脂肪塊的削弱，以及胰島素(類胰島素生長因子Ⅰ)濃度的下降都抑制了瘦素的產(chǎn)生。

1.2.2.3瘦素與糖代謝異常研究顯示糖尿病患者血清瘦素水平顯著升高，提示糖尿病患者同時存在高瘦素血癥，瘦素與2型糖尿病的發(fā)病可能有一定關聯(lián)[28]。但瘦素與糖尿病發(fā)病機制的具體聯(lián)系仍有待進一步闡明。國外有研究報道，瘦素對于1型糖尿病有潛在的治療作用:在非肥胖的1型糖尿病大鼠，單獨應用瘦素或配合小劑量胰島素可通過抑制胰高血糖素血癥來逆轉(zhuǎn)異常狀態(tài);此外，瘦素治療可以使一系列廣泛的多種化學種類的肝臟中間代謝產(chǎn)物恢復正常水平，包括?；舛緣A、有機酸(三羧酸循環(huán)中間體)、氨基酸、?；o酶A[29]。瘦素作用于成年型多基因肥胖和2型糖尿病大鼠可以使空腹血糖恢復正常，降低糖化血紅蛋白、胰高血糖素、三酰甘油濃度以及減少肝糖異生所需酶的表達[30]。此外，在基因治療的幫助下，對各種動物模型的下丘腦提供瘦素可以成功防治前期的高胰島素血癥后遺癥、胰島素抵抗、高血糖癥以及2型糖尿病[21]。

2瘦素對于幼兒及青少年機體發(fā)育的影響

2.1瘦素對青少年生長發(fā)育的生理調(diào)節(jié)作用自胎兒期開始，瘦素便對機體的生長發(fā)育發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。朱啟英等[31]對58例不同胎齡的胎兒進行了臍血及母血瘦素檢測，結(jié)果顯示臍血瘦素水平與新生兒出生體質(zhì)量呈正相關。

瘦素是聯(lián)系機體生長發(fā)育和下丘腦促性腺激素釋放激素釋放系統(tǒng)的外周信號之一，其受體廣泛分布于下丘腦及生殖器官，它參與促性腺激素釋放激素的釋放及青春期生殖功能發(fā)育的調(diào)節(jié)[32]。瘦素水平在青春期階段表現(xiàn)出顯著變化，與幼年時期相比，血清瘦素濃度在青春期早期即有所升高，也許在青春期發(fā)育中起到促進作用[33]。來自兩項縱向隊列研究的數(shù)據(jù)顯示瘦素對兒童體質(zhì)量增長、成熟、第二性征的發(fā)育以及身體成分的變化有調(diào)節(jié)作用[34]。有研究指出兒童進入青春期必須要達到一定的體質(zhì)量及脂肪儲存量，即青春期發(fā)育臨界體質(zhì)量學說：臨近青春期，體質(zhì)量及脂肪儲存達到某水平后，脂肪細胞分泌的瘦素達到一定的閾值，促進促性腺激素釋放激素釋放，并抑制神經(jīng)肽Y的分泌，解除神經(jīng)肽Y對促性腺激素釋放激素分泌的抑制[35]。通過一系列的反應過程，瘦素激活性腺軸，進而對青春期生殖功能的發(fā)育進行調(diào)節(jié)。對于青少年骨骼的發(fā)育成長，瘦素也發(fā)揮著一定的作用。瘦素可能在多層次向骨骼發(fā)出信號，發(fā)揮局部和全身作用。瘦素在通過血腦屏障后，被綁定在大腦內(nèi)部的瘦素受體上，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝。除了通過大腦發(fā)揮該作用，瘦素可以直接作用于骨骼來調(diào)控骨代謝[36-37]。在不同性別之間，瘦素水平差異有統(tǒng)計學意義。對于男孩而言，在游離睪酮、生長激素和類胰島素生長因子上升之前，血清瘦素水平即在青春期前到達一個高峰。此后，隨著青春期的到來，血清睪酮水平逐漸升高，在血清睪酮水平上升大概3年后，瘦素水平降到基線濃度[38]。在整個青春期，女孩的瘦素水平高于男孩，隨著雌激素水平的升高，血清瘦素水平也升高[39-40]。無論是在皮下，還是在內(nèi)臟，女性脂肪所占比例都高于男性，并且瘦素結(jié)合蛋白少，游離瘦素含量較高，這些都造成了瘦素水平在性別間的差異[41-44]。研究表明瘦素在女性青春期發(fā)育中的有著不可或缺的價值，月經(jīng)來潮后女孩血清瘦素水平明顯高于月經(jīng)初潮前[45]。

2.2瘦素對幼兒及青少年相關疾病的影響在病理方面，瘦素在生長發(fā)育不良疾病中存在異常。與青春期前相比，青春期早期的正常男孩瘦素濃度是升高的，但是對于體質(zhì)性生長發(fā)育延遲的青春期男孩，瘦素水平卻沒有明顯的提高。體質(zhì)性生長發(fā)育延遲的男孩瘦素水平與實際年齡和骨齡呈負相關。這表明體質(zhì)性生長發(fā)育延遲的男孩瘦素水平較他們年齡的預期值低[33]。因此，瘦素生理濃度增長的不足可能與男孩發(fā)育遲緩有關。

瘦素還具有強大的血管效應，它通過中樞和外周作用參與交感神經(jīng)和動脈壓的調(diào)控[46]。高血漿瘦素水平在先天性心臟病患兒中發(fā)現(xiàn)，特別是發(fā)紺型先天性心臟病患兒。先天性心臟病患兒可出現(xiàn)氧分壓<90%，肺動脈高壓，嚴重的肺動脈瓣狹窄，側(cè)支循環(huán)的建立，心臟擴大伴或不伴有心力衰竭，伴有這些癥狀的先天性心臟病患兒瘦素水平顯著高于高血氧濃度或沒有上述癥狀的患兒。這些患兒升高的血漿瘦素水平和可溶性受體提示瘦素可以參與心源性惡病質(zhì)的分解代謝，造成生長遲緩[47]。

先天瘦素缺乏是由于肥胖基因(7q31.3)的純合子移碼突變或錯義突變引起的常染色體隱性遺傳，其所致的肥胖屬于單基因肥胖病，以嚴重的早發(fā)型肥胖和明顯的食欲過盛為特征。先天性瘦素缺乏的患者自從幼兒早期即伴有嚴重的食欲過盛，盡管出生體質(zhì)量正常，但在兒童早期便出現(xiàn)肥胖。該疾病的其他特征包括代謝異常、骨齡超前、下丘腦甲狀腺功能減退、性腺功能減退。先天性瘦素缺乏可以通過每日皮下注射重組人瘦素得到很好的治療[48-49]。

3展望

瘦素與多種正常生理功能的維持以及某些疾病的發(fā)生有著密切的關系。自發(fā)現(xiàn)瘦素至今，已在人體的多部位發(fā)現(xiàn)瘦素受體，表明瘦素對這些部位均有直接作用，從而發(fā)揮多種生理及病理效應，但目前對于瘦素作用的詳細機制以及與各種相關代謝途徑的研究仍未闡明，有待進一步研究。將瘦素的作用機制研究透徹，相信對于很多疾病的認識、預防以及治療將到達一個新的高度，這將是研究者們未來進一步研究探索的方向。

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Research Progress on the Role of Leptin in Energy Metabolism and Children′s Growth and Development

SUChun-wei1,ZHENGJun1,WANGHui2，3.

(1.DepartmentofPediatrics,BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China; 2.SchoolofPublicHealth,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China; 3.BeijingKeyLaboratoryofEnvironmentalToxicology,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Abstract:Leptin is secreted by fat cells.It is necessary to maintain the energy balance and body mass.It effects on energy balance and body mass regulation mainly through the expression of neurons in the brain—leptin receptor,especially in the hypothalamus.Because of the interaction of leptin and central nervous system,leptin is important to the energy metabolism in human body,such as the feeding behavior,fat metabolism,glycometabolism and protein metabolism.Here is to make a review of the recent research progress on the role of leptin in energy metabolism and the relationship between leptin and children′s growth and development.

Key words:Leptin; Energy metabolism; Growth and development

收稿日期：2013-10-30修回日期：2014-04-18編輯：相丹峰

基金項目：首都醫(yī)科大學基礎-臨床科研合作基金(12JL22)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.004

中圖分類號：R33; R36

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)01-0009-04