基于Treg細胞抑制的中醫(yī)抗腫瘤作用研究

魏玉林，王淑美*，顏維仁

(1.重慶醫(yī)科大學 中醫(yī)藥學院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學 中醫(yī)藥研究室，重慶 400016；3.重慶醫(yī)科大學附二院 腫瘤科，重慶 400010)

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基于Treg細胞抑制的中醫(yī)抗腫瘤作用研究

魏玉林1，2，王淑美1，2*，顏維仁3

(1.重慶醫(yī)科大學 中醫(yī)藥學院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學 中醫(yī)藥研究室，重慶 400016；3.重慶醫(yī)科大學附二院 腫瘤科，重慶 400010)

目的：探究中醫(yī)是否可以通過下調Treg細胞的數量而對腫瘤治療起到增效作用。方法：從中國知網、Pubmed等數據庫中收集整理國內外相關文獻，綜述并分析Treg細胞與腫瘤的關系以及中藥、針刺、艾灸等中醫(yī)治療手段對調節(jié)性T細胞的作用。結果：Treg細胞與腫瘤免疫逃逸密切相關，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著極為重要的作用，中醫(yī)治療可通過下調Treg細胞的數量、活性等避免腫瘤細胞的免疫逃逸，提高機體免疫力。結論：中醫(yī)可通過下調Treg細胞數量而發(fā)揮抗腫瘤作用。

中醫(yī)；調節(jié)性T細胞(Treg)；抗腫瘤作用

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康，甚至危及生命的疾病，其發(fā)病率、死亡率逐年上升。目前癌癥治療方式主要有手術、放療、化療、分子靶向治療、免疫治療和中醫(yī)藥治療等。

中醫(yī)治療不僅可減輕放療、化療等給機體帶來的損害，還可通過提高機體免疫力，有效防止腫瘤的復發(fā)及轉移，從而提高患者生存質量，延長生存期。Treg細胞是指能識別靶細胞主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)分子所提呈的T細胞受體(T cell receptor，TCR)-抗原肽，并發(fā)揮一定免疫抑制功能的T細胞。Treg細胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中有著重要的臨床意義，其具有高度免疫抑制功能，可下調機體的抗腫瘤免疫反應[1]。本研究對Treg細胞與腫瘤之間的關系以及中醫(yī)治療對Treg細胞的影響進行綜述。

1 Treg細胞與腫瘤的關系

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，機體的免疫系統(tǒng)經常處于一種免疫抑制狀態(tài)。自1995年日本學者Sakaguchi等[2]首次報道CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)具有低反應性和免疫抑制功能后，越來越多的專家學者對此進行了實驗研究。淦勤[3]實驗研究發(fā)現，原發(fā)性肝癌患者術前外周血CD4+CD25+調節(jié)性T細胞與對照組(健康體檢者組)比較顯著升高(P<0.05)；而原發(fā)性肝癌患者外周血CD4+CD25+調節(jié)性T細胞在術后較術前顯著降低(P<0.05)；術后外周血CD4+CD25+Treg細胞比例與對照組比較無顯著性差異，提示CD4+CD25+Treg細胞與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。盧永剛等[4]實驗發(fā)現，大腸癌患者區(qū)域轉移淋巴結中Treg表達明顯增加，并且部分由其合成的血清TGF-β和IL-10水平相應升高，表明Treg對大腸癌患者機體抗腫瘤免疫產生了一定的抑制效應，而細胞因子TGF-β及IL-10在這一效應中可能起關鍵作用。張倩等[5]研究發(fā)現，Treg細胞可能具有促進非霍奇金淋巴瘤(NHL)發(fā)病及疾病進展的作用。

DC細胞、NK細胞、CIK細胞等免疫細胞在機體的抗腫瘤作用方面發(fā)揮著巨大作用，然而這些抗腫瘤免疫細胞不同程度地受到Treg細胞的抑制，影響機體抗腫瘤作用的發(fā)揮。張家麗等[6]研究發(fā)現，Treg細胞數量與不成熟的DC細胞數量呈正相關，而成熟的DC細胞才具有較強的抗原提呈能力，腫瘤細胞的識別主要依賴其抗原提呈功能的發(fā)揮，可見Treg細胞可能通過抑制DC細胞成熟，從而降低機體的抗腫瘤作用。趙霞等[7]研究發(fā)現，外周血CD4+CD25+CD127-Treg細胞(調節(jié)性T細胞的分子表面特異性標志)比例與NK細胞比例變化呈負相關，提示腫瘤細胞一方面高表達調節(jié)性T細胞，控制自身免疫反應，導致機體對腫瘤產生免疫耐受；另一方面抑制NK細胞介導的天然免疫，逃避抗腫瘤免疫反應，雙重作用降低腫瘤患者免疫功能，促進腫瘤發(fā)展。劉愛華等[8]實驗發(fā)現，DC-CIK細胞是一種具有較強體內抗腫瘤作用的免疫活性細胞，CD4+CD25+T細胞對DC-CIK細胞具有免疫抑制功能，去除CD4+CD25+T細胞，可增強機體的抗腫瘤作用。

以上研究均顯示Treg細胞與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，其可以通過多種機制幫助腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，從而阻礙腫瘤細胞凋亡?？梢娪行б种芓reg細胞就能降低腫瘤的免疫逃避能力，提高手術、放化療、免疫治療等方式治療腫瘤的效果。

2 中藥對Treg細胞的作用

2.1 單味中藥對Treg細胞的抑制作用

紅景天為景天科植物大花紅景天的干燥根和根莖，具有扶正固本、益氣養(yǎng)血、滋陰益肺之功效。張敏等[9]將小鼠Lewis肺癌移植瘤模型隨機分為三組：紅景天提取物(SRR)組、紫杉醇(paclitaxel，PTX)陽性對照組和PBS組進行實驗研究，結果提示SRR可能通過下調腫瘤組織中CD4+CD25+Treg的比例、Foxp3和TGF-βmRNA的表達，增強機體的抗腫瘤免疫應答。

薏苡仁為禾本科植物薏苡的干燥成熟種仁，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、提高機體免疫力等功效，其抗腫瘤作用是這些年研究最為深入的。尹震宇等[10]研究了薏苡仁酯對30例80歲以上老年惡性腫瘤患者治療前后外周血Treg占總CD4+T細胞的比例和IL-2 mRNA的影響，結果提示薏苡仁酯可能通過下調IL-2分泌和Treg數目解除免疫抑制而發(fā)揮抗腫瘤作用。

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草、光果甘草的根及根莖，具有補脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、清熱解毒、調和諸藥之功效。現代研究發(fā)現從甘草中提取的活性成分甘草多糖具有調節(jié)機體免疫及抗腫瘤等作用。LI XIAO BING等[11]建立H22荷瘤小鼠模型，觀察甘草多糖對模型小鼠調節(jié)性T細胞及脾淋巴細胞轉化率的影響，結果發(fā)現甘草多糖可能通過降低荷瘤小鼠Treg細胞的比例及提高脾淋巴細胞轉化率，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫調節(jié)作用。

2.2 復方中藥對Treg細胞的抑制作用

肺積方為施志明教授臨床治療肺癌的常用方，適用于氣陰兩虛肺癌患者的治療，主要由生黃芪、茯苓、白術、沙參、麥冬等益氣滋陰中藥組成。楊國良等[12]研究發(fā)現，肺積方聯合化療具有抗Lewis肺癌移植小鼠腫瘤生長的作用，該作用可能與其下調CD4+CD25+Treg細胞含量有關。

源自張子和《儒門事親》的葛根散，主要由甘草、干葛花、葛根、縮砂仁、貫眾等組成，主治酒毒內蘊。唐東昕等[13]研究發(fā)現，葛根散可能通過減少肝臟微環(huán)境中Treg細胞數量、改善肝臟微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，從而起到減少結直腸癌肝轉移的作用。

藤龍補中湯是以解毒健脾立法的中藥復方，主要由藤梨根、龍葵、蛇莓、白術、茯苓、薏苡仁、半枝蓮、槲寄生組成，具有促進大腸癌細胞凋亡、細胞衰老，增強化療對大腸癌的療效等作用。胡兵等[14]實驗研究發(fā)現，藤龍補中湯可降低晚期大腸癌患者Tregs細胞數量以及相關細胞因子IL-10、TGF-β的水平，從而改善大腸癌患者免疫功能狀態(tài)。

艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加4味中藥制成，具有清熱解毒、破瘀散結之功效，主要用于治療原發(fā)性肝癌、直腸癌、肺癌、惡性淋巴瘤等疾病。張衛(wèi)等[15]將86例晚期肺癌患者隨機分為艾迪治療組(52例)和非艾迪治療組(34例)，并以健康志愿者作為對照組進行實驗，結果發(fā)現艾迪注射液能降低晚期肺癌患者外周血淋巴細胞凋亡率；下調CD4+CD25+T細胞的數量，可能有改善晚期肺癌患者免疫抑制狀態(tài)的作用。

3 針灸對Treg細胞的作用

針灸是中國特有的一種治療疾病的手段，它是一種“內病外治”的醫(yī)術。灸法、刺法、艾灸都包含其中，主要有舒經活絡、調和陰陽、扶正祛邪等功效。近年來大量研究表明，針灸不僅可減輕放、化療所帶來的各種毒副反應、提高患者生存質量，還可提高機體免疫力、抑制腫瘤再生、延長患者生存期，是一種輔助治療腫瘤的有效方法。

劉志丹等[16]將48只小鼠隨機分為電針治療組、艾灸治療組、腫瘤對照組、正常對照組(每組各12只)進行實驗研究，結果發(fā)現針灸治療可通過下調荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg細胞體外增殖能力而降低Treg細胞的免疫抑制功能。裴建等[17]研究發(fā)現，針灸治療不僅對移植性實體瘤小鼠CD4+CD25+Treg細胞數目、CD4+CD25+Treg/CD4+T比值起到調節(jié)作用，還能下調移植性實體瘤小鼠CD4+CD25+Treg細胞JAK1、STAT5a、STAT5b mRNA和蛋白表達，從而改變移植性實體瘤小鼠的免疫抑制狀態(tài)。劉平[18]等研究發(fā)現，長期艾煙干預可通過下調大鼠外周血中CD4+CD25+Treg細胞在CD4+T細胞中的比例，從而增強機體免疫力?；摼挠置毯劬模瑢儆谥嗅t(yī)針灸直接灸的一種，吳煥淦等[19]研究發(fā)現，化膿灸可能通過下調CD4+CD25+Treg細胞數量及提高NK細胞水平，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

4 結語

綜上所述,Treg細胞與腫瘤免疫逃逸密切相關，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著極為重要的作用，其通過下調Treg細胞的數量、活性等避免腫瘤細胞的免疫逃逸，提高機體免疫力，增強各種抗腫瘤治療方式的療效。中醫(yī)治療具有下調腫瘤組織中CD4+CD25+Treg比例、Foxp3和TGF-βmRNA的表達[9]，下調IL-2分泌和Treg數目解除免疫抑制[10]，降低Tregs細胞數量以及相關細胞因子IL-10、TGF-β水平[14]，下調荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg細胞體外增殖能力[16]，提高NK細胞水平等作用[18]。中醫(yī)可通過中藥、針刺、艾灸等多種方式下調Treg細胞數量、活性等，從而對手術、放療、化療、免疫療法起到增效作用，更好地殺傷腫瘤細胞，促進腫瘤患者康復。對于中醫(yī)通過抑制調節(jié)性T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用的機理，還有待進一步研究和驗證。

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(責任編輯：宋勇剛)

Effects of Traditional Chinese Medicine on Antitumor by Downregulating Treg Cells

Wei Yulin1,2, Wang Shumei1,2 *, Yan Weiren3

(1.Traditional Chinese Medicine College,Chongqing Medical University,Chongqing 400016，China;2.The Lab of Traditional Chinese Medicine Sciences,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China;3.Medical Oncology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University , Chongqing 400010,China)

Objective:To investigate whether traditional Chinese medicine has positive effect on anti-tumor by downregulating Treg cells.Methods:This study collects the related literature at home and abroad of traditional Chinese medicine on tumor from Chinese HowNet and PubMe, then analysis and review the relationship between Treg cells and tumor as well as the effects of traditional Chinese medicine, acupuncture, moxibustion et.al on regulatory T cells.Results:Treg cells is related to tumor immune escape,it plays an extremely important role in the occurrence and development of tumors , Chinese medicine treatment could down-regulate Treg cells to avoid tumor immune escape and improve the immunity of patients.Conclusion:Traditional Chinese medicine can exert antitumor effect by downregulating the expression of Treg cells.

Traditional Chinese Medicine;Treg Cells; Antitumor;Activity

2015-03-02

魏玉林(1990-)，女，重慶醫(yī)科大學碩士研究生，研究方向為中醫(yī)腫瘤學。

王淑美(1969-)，女，博士，重慶醫(yī)科大學副教授，碩士生導師，研究方向為中醫(yī)腫瘤臨床及抗腫瘤中藥藥理。E-mail：Winna 968@sina.com

R273

A

1673-2197(2015)12-0052-03

10.11954/ytctyy.201512024