第四章 藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)指南

本章旨在對(duì)天然藥物、生物制劑、靶向、緩控釋等特殊品種和普通藥品的原料、輔料、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、給藥裝置、以及包裝材料等項(xiàng)目，闡述相應(yīng)的評(píng)價(jià)方法。

1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1.1 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

資料來源：藥典(包括中國、美國、歐盟等發(fā)達(dá)國家的藥典)、國家(指中國)藥品標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)與企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)比較

檢索國內(nèi)外藥典收載情況，查看是否被主流國家藥典所收載或ICH主要國家藥典的收載情況。查詢企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并將企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與國家藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。從而發(fā)現(xiàn)各標(biāo)準(zhǔn)收載的項(xiàng)目差別、各項(xiàng)目的檢測方法的差別和各項(xiàng)目的判定標(biāo)準(zhǔn)(量化)的差別(如定量范圍)。

1.1.2 原料、輔料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

相同制劑。關(guān)注輔料美國DMF文件庫的備案情況，是否注明適用范圍(給藥途徑)等內(nèi)容。

1.1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升

是否采用色譜、光譜及其聯(lián)用技術(shù)等，對(duì)化學(xué)藥物制劑中存在的可能雜質(zhì)進(jìn)行研究，確定雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)并提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

新藥的試行標(biāo)準(zhǔn)是否轉(zhuǎn)正？有些為保護(hù)品種始終不申請(qǐng)轉(zhuǎn)正，要予以注意。

2 質(zhì)量抽檢

資料來源：國家藥品質(zhì)量公告和地方藥監(jiān)局藥品質(zhì)量公告、國家和地方藥檢所的質(zhì)量抽檢報(bào)告或公告、飛行檢查結(jié)果的公告、已公開發(fā)表的有關(guān)質(zhì)量研究或質(zhì)量評(píng)價(jià)的文章。優(yōu)先引用國家食品藥品監(jiān)督管理局、中國藥品生物制品檢定所等權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

2.1 國家質(zhì)量抽檢記錄

近三年內(nèi)藥監(jiān)部門公布的企業(yè)藥品質(zhì)量抽檢不合格情況，包括本品種或本企業(yè)其他品種。如有包材相關(guān)的檢測也可納入。

2.2 省級(jí)質(zhì)量抽檢記錄

可通過查閱省局的網(wǎng)站、所辦期刊、或通過其他途徑獲得相應(yīng)信息。

3 質(zhì)量評(píng)價(jià)(上市后的質(zhì)量)

資料來源：已經(jīng)發(fā)表的文章(中國藥學(xué)雜志、藥物分析雜志、中國醫(yī)院藥學(xué)雜志、中國抗生素雜志等中國藥學(xué)會(huì)或衛(wèi)計(jì)委、藥品監(jiān)督管理局主管的期刊)。

3.1 以發(fā)表的實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)列為第一級(jí)證據(jù)(包括國內(nèi)外)，企業(yè)與第三方聯(lián)合完成的列為第二級(jí)證據(jù)，如企業(yè)自己完成的列為第三級(jí)證據(jù)。引用的文獻(xiàn)限定近5年的刊出的，特殊情況可以適當(dāng)放寬至10年。

3.2 生物等效性研究文獻(xiàn)，注意對(duì)照品的選擇。選擇原研產(chǎn)品為對(duì)照品的研究文獻(xiàn)為第一級(jí)證據(jù)，選擇市場主流產(chǎn)品為對(duì)超頻的研究文獻(xiàn)為第二級(jí)證據(jù)，選擇一般仿制產(chǎn)品為對(duì)照品的研究文獻(xiàn)為第三級(jí)證據(jù)。

4 原輔料與工藝

資料來源：藥品說明書、公開發(fā)行的書籍、藥監(jiān)局提供的數(shù)據(jù)庫、專利等。

關(guān)注生產(chǎn)工藝、原料、輔料變更，是否再注冊(cè)，再注冊(cè)的批準(zhǔn)情況等。

5 認(rèn)證與研究報(bào)告

資料來源：相關(guān)的認(rèn)證證書、發(fā)表文獻(xiàn)或全國會(huì)議論文集。

5.1 是否通過新版GMP認(rèn)證，是否通過ISO9000或其他第三方的認(rèn)可，通過認(rèn)證的時(shí)間。因國外是對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)證，而國內(nèi)是對(duì)生產(chǎn)線的認(rèn)證，各國認(rèn)證等級(jí)是不同的，重點(diǎn)介紹藥品管理體系成熟國家的認(rèn)證，如美國、英國、澳大利亞及日本等。

產(chǎn)品是內(nèi)銷、外銷或內(nèi)外均銷，如內(nèi)外均銷，其銷售的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否同一。

5.2 是否有對(duì)本產(chǎn)品或類似工藝、輔料、包材、技術(shù)改進(jìn)等的研究(通過查詢下列文稿獲得)。

5.2.1 研究報(bào)告。

5.2.2 公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

5.2.3 全國會(huì)議交流論文集或研究生論文。

6 藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理

資料來源：藥物警戒報(bào)告(召回通知，包括美國FDA或歐洲EMEA相關(guān)信息、企業(yè)按照FDA提示后的處置信息或措施、企業(yè)自主的召回信息、我國藥監(jiān)局的相關(guān)信息)、國家藥品不良反應(yīng)中心的數(shù)據(jù)庫等。

6.1 與質(zhì)量相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理情況。

6.2 與質(zhì)量相關(guān)的藥物警戒情況。

近3年企業(yè)不合格藥品的召回措施和實(shí)施情況，包括本品種或本企業(yè)其他品種(反映該企業(yè)整體管理水平)。

7 特定藥物分類或劑型等需特殊考慮或重點(diǎn)考慮的項(xiàng)目

7.1 天然藥物制劑

資料來源：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、注冊(cè)證書、公開發(fā)表的文獻(xiàn)、臨床咨詢的問題記錄。

除國家保護(hù)品種外，天然藥物制劑應(yīng)提供活性成分，主要輔料成分應(yīng)注明。

7.1.1 多組分的天然藥物原料溯源。

7.1.2 添加劑：重點(diǎn)關(guān)注表面活性劑的種類、來源與加入量，關(guān)注增溶劑、抗氧化劑、抑菌劑、有機(jī)溶媒與等滲調(diào)整劑等。

7.1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與控制項(xiàng)目。

7.1.4 檢測方法與定量指標(biāo)。

7.1.5 對(duì)雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的控制程度與相關(guān)藥效的研究，如高分子雜質(zhì)。重點(diǎn)關(guān)注殘留異性蛋白、鞣質(zhì)等高分子雜質(zhì)。

7.1.6 藥材、粗提物、終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所控制成分的一致性。

7.1.7 注射劑應(yīng)考慮滅菌工藝的合理性，滅菌條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。所用包材對(duì)藥物的影響。

7.1.8 批準(zhǔn)文號(hào)：化藥文號(hào)、中藥文號(hào)、或由地方文號(hào)升為國家文號(hào)。

7.1.9 復(fù)方制劑的有效成分是否明確，含量是多少，是否有定量或定性指標(biāo)。

7.2 生物制劑

7.2.1 生物相似藥與原研產(chǎn)品的一致性和保持一致性(批間差異)問題。具體參見《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。

7.2.2 運(yùn)輸貯存條件及要求：樣品運(yùn)輸時(shí)間和保存溫度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。說明書規(guī)定的貯存條件。貯存條件與有效期的關(guān)聯(lián)性(指有些產(chǎn)品通過改變溫度延長貯存期限)。特別關(guān)注冷鏈產(chǎn)品。

7.2.3 質(zhì)量穩(wěn)定性：同一企業(yè)制品在效期內(nèi)不同時(shí)間的質(zhì)量比較。

7.2.4 對(duì)原料采集、提取、純化、生產(chǎn)的特別要求，或可能引入或污染的添加劑的控制，如肝素問題。

7.3 靶向制劑

7.3.1 緩控釋機(jī)制。

7.3.2 實(shí)際測定過程中,所取樣品中不同樣片(膠囊)的釋放曲線是否重合或樣本間的差異性(SD)多大，重現(xiàn)性是否相對(duì)穩(wěn)定。

7.4 口服常釋劑型

重點(diǎn)關(guān)注溶出度、相關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物、小劑量制劑的均勻度和脆碎度(從醫(yī)院藥庫或藥房獲得信息，特別是有單劑量包藥機(jī)的藥房)等幾項(xiàng)指標(biāo)的差異。關(guān)注外包裝的變更，特別是包裝相似的問題。

7.5 注射劑

重點(diǎn)關(guān)注不溶性微粒、粉針劑的復(fù)溶速度，混懸劑的粒度，溶液的澄清度與顏色、特殊溶媒系統(tǒng)：有或無，是何類溶媒，溶媒有無臨床作用。管線的吸附、釋出，藥物與丁基膠塞的相容性：有或無，是否控制，是否在說明書中提及注意。滲透壓。添加劑(增溶劑、抗氧劑、助溶劑、等滲調(diào)整劑、抑菌劑等)的應(yīng)用。包材的控制與外壁殘留等。

對(duì)抗生素注射用粉針，重點(diǎn)關(guān)注晶型、高分子雜質(zhì)、溶劑殘留、大包裝保溫性能對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。流通領(lǐng)域的貯存條件、時(shí)間；配制后的貯存條件、時(shí)間等。中藥注射液重點(diǎn)關(guān)注增溶劑的品種、質(zhì)量、安全性相關(guān)報(bào)告等問題。

7.6 軟膏或眼膏等膏劑

粒度大小與均勻度、保存條件等。

7.7 氣霧劑

重點(diǎn)關(guān)注是否有拋射劑、劑型與臨床使用的順應(yīng)性關(guān)系等，尤其對(duì)拋射劑替換后的質(zhì)量變化與臨床反映。

7.8 滴眼劑

尤其是混懸型制劑的粒度與沉降體積比，滲透壓、緩沖劑與抑菌劑種類及其對(duì)藥物穩(wěn)定性、臨床用藥安全性(抑菌劑量與抑菌效力、不良反應(yīng)的關(guān)系)的影響、保存條件。