亞臨床甲狀腺功能減退癥與2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥相關性研究進展

田林玉(綜述)，陳曉蕾，柯亭羽(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院老年內分泌科，昆明 650101； 2.昆明市第一人民醫(yī)院內分泌科，昆明 650011)

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亞臨床甲狀腺功能減退癥與2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥相關性研究進展

田林玉1△(綜述)，陳曉蕾2，柯亭羽1※(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院老年內分泌科，昆明 650101； 2.昆明市第一人民醫(yī)院內分泌科，昆明 650011)

摘要：糖尿病患者中甲狀腺疾病的發(fā)病率明顯升高，其中以亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)最為常見。SCH及其危害越來越受到重視，最近頒布的《甲狀腺疾病防治指南》著重闡述了SCH對血脂異常、動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的影響，并認為SCH是心血管疾病發(fā)生的危險因素。另外，SCH不僅與2型糖尿病密切相關，而且對糖尿病慢性并發(fā)癥的進展也發(fā)揮著重要的影響。

關鍵詞：2型糖尿??；亞臨床甲狀腺功能減退癥；糖尿病慢性并發(fā)癥

糖尿病和甲狀腺疾病是內分泌代謝系統(tǒng)中最常見的兩大類疾病。近年來，糖尿病發(fā)病率逐年上升，在全球呈流行趨勢，給社會帶來沉重的經濟負擔，根據世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據，目前全球糖尿病患者為3.47億人，糖尿病易誘發(fā)相關并發(fā)癥，尤其是2型糖尿病,糖尿病的大血管和微血管等慢性并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因[1]。亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)是一種表現(xiàn)為促甲狀腺激素升高，而三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素水平正常，且無明顯臨床癥狀的病理狀態(tài)。2型糖尿病易伴發(fā)甲狀腺功能異常中的SCH，現(xiàn)就 2型糖尿病與甲狀腺疾病之間的關系、SCH對血糖、血脂代謝的影響以及對2型糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的影響和機制進行綜述。

1糖尿病與甲狀腺疾病的關系及可能的機制

1.1糖尿病與甲狀腺疾病的關系糖尿病是胰島素分泌不足所致的機體代謝紊亂綜合征。研究表明，2型糖尿病患者存在除胰島素外的多種激素分泌的異常，其中2型糖尿病伴隨甲狀腺激素的異常引起較大關注[2]。國外有研究表明，甲狀腺功能異常在一般人群中的患病率為5%～8%，而在糖尿病患者中的患病率為13%～32%[3-5]，其在糖尿病患者中的發(fā)生率是非糖尿病人群的2～3倍[6]。甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進癥、亞臨床甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥和SCH。在糖尿病人群中的甲狀腺功能異常以SCH最常見[7]，占全部甲狀腺功能異常的40%以上[8]。有研究認為，隨著年齡的增長、病程的增加，2型糖尿病患者中SCH的發(fā)生率逐漸增高，其中女性的發(fā)病率較為顯著[9]。

1.2糖尿病與甲狀腺疾病之間相互影響的可能機制甲狀腺疾病和糖尿病兩者相關，相互影響。糖尿病可從多種途徑、各個水平影響甲狀腺功能，導致甲狀腺疾病，該病是由胰島素抵抗和分泌不足所引起的復雜的代謝紊亂導致的，機體代謝紊亂可影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)而影響甲狀腺功能。機制可能為：①甲狀腺濾泡細胞的能量利用可能受糖尿病代謝紊亂的影響，由此所引起的碘泵功能障礙使甲狀腺對垂體分泌的促甲狀腺激素的反應性下降[10]；②有研究顯示，糖尿病是一種慢性炎癥性疾病[11]，炎癥反應時，患者體內的白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等細胞因子增多[12]，降低三碘甲狀腺原氨酸與核受體的結合能力，抑制促甲狀腺激素、甲狀腺結合球蛋白和三碘甲狀腺原氨酸的合成、轉運及釋放等過程，而增多的細胞因子還可增加瘦素的分泌及減少神經肽Y的表達[13]，進一步影響甲狀腺功能狀態(tài)；③糖尿病患者機體應激，多巴胺濃度可能增高，皮質醇激素分泌也可能增多，多巴胺濃度增高可抑制垂體功能而影響促甲狀腺激素的分泌，皮質醇增多可抑制促甲狀腺激素釋放激素的分泌及降低促甲狀腺激素對促甲狀腺激素釋放激素刺激的反應性[14]。甲狀腺功能異常導致的甲狀腺疾病對糖尿病同樣有影響，甲狀腺疾病與胰島功能密切相關，尤其是胰島β細胞的功能，無論是甲狀腺功能亢進癥、亞臨床甲狀腺功能亢進癥還是甲狀腺功能減退癥、SCH，通過不同的途徑影響胰島素水平及胰島素抵抗，進而影響糖尿病病情控制。甲狀腺功能異常也可通過調節(jié)胰島素信號通路、糖脂代謝相關酶系及轉運蛋白等基因的表達，增加糖尿病患者血糖控制難度，參與糖尿病病程的進展。糖尿病與甲狀腺疾病兩者之間的關系與糖尿病病程也密切相關，病程長的糖尿病患者更易發(fā)生甲狀腺功能異常[7]。

2SCH對糖脂代謝的影響及其機制

2.1血糖甲狀腺激素會影響人體糖、脂肪、蛋白質三大營養(yǎng)物質代謝。甲狀腺功能可能是反映糖尿病病情的一個指標。甲狀腺激素對胰島功能及糖代謝有多重影響。有研究報道，在SCH及甲狀腺功能正常人群中，甲狀腺激素與胰島素抵抗相關[15]。甲狀腺激素通過多種途徑參與機體糖代謝[16]。脂肪組織中存在甲狀腺激素受體，促甲狀腺激素增高可能引起脂肪組織釋放激素增多，引起高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)升高，由此介導炎癥反應，引起高胰島素血癥和胰島素抵抗[17]，導致血糖紊亂。SCH還可能對胰島β細胞造成影響[18]。

2.2血脂SCH可影響糖尿病患者血脂，增加心血管事件風險，血脂譜改變可表現(xiàn)為保護性的高密度脂蛋白降低，總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白增高[19]。甲狀腺激素對血脂的合成、吸收、代謝均有影響，可誘導低密度脂蛋白受體信使RNA增加，增加成纖維細胞和肝細胞表面低密度脂蛋白受體水平的表達，通過對載脂蛋白B信使RNA的調節(jié)，來調節(jié)載脂蛋白B48、載脂蛋白B100水平，控制低密度脂蛋白的合成[20]。甲狀腺功能減退時，低密度脂蛋白受體數(shù)量減少、活性降低，減少了對低密度脂蛋白的清除，故低密度脂蛋白水平升高，還可通過影響肝臟羥甲基戊二酸輔酶A還原酶的表達，促進膽固醇的合成[21]，血清膽固醇增高，非酯化脂肪酸增多，形成高三酰甘油血癥。研究表明，與甲狀腺功能正常組比較，SCH組血清三酰甘油水平更高，高密度脂蛋白水平更低[22]。

3SCH對糖尿病慢性并發(fā)癥的影響及可能機制

21世紀，我國糖尿病患者9240萬，居全球第1位[23]，尤其是2型糖尿病，已經成為嚴重影響人們健康的慢性疾病之一。其慢性并發(fā)癥也成為影響患者生活質量的主要方面，包括大血管病變、微血管病變和糖尿病足等。其中，微血管病變是一種常見的病理損傷，常累及腎臟、心臟、視網膜等多器官，誘發(fā)糖尿病微血管并發(fā)癥，出現(xiàn)復雜多樣的臨床表現(xiàn)。糖尿病的慢性微血管并發(fā)癥主要有糖尿病腎病、糖尿病視網膜并發(fā)癥和糖尿病心肌病等[24]。

3.1SCH對糖尿病大血管病變的影響及可能機制國外有研究認為，SCH是2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素[25]；國內也有研究證實，2型糖尿病合并SCH增加了患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險[26]。SCH患者存在血脂紊亂、高凝血狀態(tài)、纖溶系統(tǒng)紊亂，可促進冠心病等缺血性心臟病的發(fā)生，使心血管事件的發(fā)生率增加，也增加了患者的病死率。研究顯示，SCH患者缺血性心臟病發(fā)病率和病死率明顯增加[27]。機制可能為：①SCH時，高水平的促甲狀腺激素可影響患者血壓、血糖、血脂，導致血流動力學異常及高血凝狀態(tài)，另外，血脂紊亂還可引起血管內皮功能受損，這些都能促進動脈粥樣硬化，導致發(fā)生冠心病等大血管的并發(fā)癥；②動脈粥樣硬化的本質是一種輕度血管炎癥，hs-CRP是體內炎癥反應標志，hs-CRP升高可激活補體，促進血栓形成及炎癥反應的進行，而SCH引起脂代謝紊亂可使hs-CRP水平升高，從而促進大血管炎癥，進一步影響動脈粥樣硬化，加速糖尿病大血管病變進程[28]；③SCH與左心室舒張功能損害有關，心肌鈣泵活性損傷，左心室收縮功能代償，進一步發(fā)展導致左心室收縮功能減退，增加了心力衰竭及動脈粥樣硬化的風險[29]，故2型糖尿病合并SCH時，大血管并發(fā)癥的風險明顯增加。

3.2SCH對糖尿病足的影響及可能機制糖尿病足是2型糖尿病的慢性并發(fā)癥之一,表現(xiàn)為下肢組織壞死，主要是由下肢血管病變、周圍神經病變和感染三大因素共同作用導致的。高促甲狀腺激素水平是糖尿病足發(fā)生、發(fā)展過程中獨立于性別、年齡、病程、體質指數(shù)、高血壓、血糖、血脂等的影響因素[18]。機制可能為：①高水平的促甲狀腺激素促進動脈粥樣硬化進展，進而影響下肢血液供應[28]；②高水平的促甲狀腺激素還可引起脂肪組織釋放激素增多，引起hs-CRP升高，由此介導炎癥反應，導致高胰島素血癥和胰島素抵抗，從而引起高血糖狀態(tài)[17]，進一步導致糖尿病足的發(fā)生率增加。

3.3SCH對糖尿病微血管病變的影響及可能機制

3.3.1SCH與糖尿病腎病的關系從現(xiàn)有的研究結論看，SCH參與了糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，但與糖尿病腎病的關系較為明確，大多數(shù)觀點認為2型糖尿病合并SCH者糖尿病腎病的發(fā)生風險較未合并SCH者增加[25]。國外有研究指出，SCH是糖尿病腎病的獨立危險因素，2型糖尿病合并SCH者尿蛋白肌酐比顯著高于2型糖尿病甲狀腺功能正常者[9]?；貧w分析顯示，促甲狀腺激素水平是蛋白尿的獨立危險因素[30]。SCH可增加尿白蛋白排泄率而降低血肌酐清除率[31]。國內也有研究表明，2型糖尿病合并SCH組糖尿病腎病發(fā)生率較非SCH的糖尿病組高[32]。SCH促進糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的機制可能為：①甲狀腺激素對心臟和腎臟有相應的作用，可以維持心排血量，有觀點認為還可促進腎臟的生長、發(fā)育，維持腎臟功能[26]；機體分泌甲狀腺激素不足時可引起心排血量減少及腎血管收縮，腎臟有效循環(huán)血容量相應減少導致腎小球濾過率下降，此時肌酐清除率可降低1/3[33]；②SCH時，甲狀腺激素相對來說不足，可一定程度反射性引起交感神經興奮，兒茶酚胺分泌增多，導致腎臟血流量及有效腎血漿流量下降，也可影響腎小球濾過率；③SCH還可通過影響血脂紊亂、凝血及纖溶系統(tǒng)等加速動脈粥樣硬化，進一步促進糖尿病腎病的進展，還可導致機體自由基清除系統(tǒng)平衡紊亂引起腎臟損傷[18]；④甲狀腺疾病、腎臟疾病均與自身免疫機制異常密切相關，抗甲狀腺自身抗體及抗原可繼發(fā)腎臟疾病和加重原有腎臟疾病[9]；⑤有學者提出，同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平可作為腎損害的標志物[34]。SCH患者代謝率相對減慢，可影響胃酸分泌及腸道吸收功能，導致葉酸和維生素B吸收不良，從而使Hcy代謝受阻，同時使轉甲基酶生成減少影響Hcy甲基化，使Hcy水平升高，而Hcy與糖基化終產物等協(xié)同作用造成腎微循環(huán)障礙，增高的Hcy又可直接損傷血管內皮細胞，加重微量白蛋白尿[35]。

3.3.2SCH與糖尿病視網膜病變的關系SCH與糖尿病視網膜病變的關系目前尚存爭議，Chen等[9]的研究認為兩者無明顯關系。也有研究認為，SCH與糖尿病視網膜病變的相關性存在種族差異，中、韓等亞洲人群存在一定的相關性，而白種人無明顯相關性[36-38]。認為兩者具有相關性的機制可能為：糖尿病視網膜病變患者存在眼底動脈內皮功能的異常[39]，同時伴有機體氧化應激水平升高及炎性介質的激活[40]，而SCH可促進炎癥反應，從而影響糖尿病視網膜病變。

4小結

2型糖尿病易合并甲狀腺功能異常，以SCH常見，好發(fā)于女性[9]。甲狀腺功能異常又可影響糖尿病進程。SCH可影響糖脂代謝而影響2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的進展，它增加了糖尿病患者發(fā)生大血管并發(fā)癥的風險，是發(fā)生糖尿病足、糖尿病腎病的獨立危險因素，但與糖尿病視網膜病變的相關性尚存爭議。兩者之間進一步的關系及機制需要更多的研究來探索，干預SCH，補充甲狀腺素是否可延緩2型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展也還需要進一步的臨床研究。

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Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Type 2 Diabetes and Its Chronic ComplicationsTIANLin-yu1,CHENXiao-lei2,KETing-yu1.(1.DepartmentofGeriatricsEndocrinology,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China; 2.DepartmentofEndocrinology,KunmingFirstPeople′sHospital,Kunming650011,China)

Abstract：The morbidity of thyroid disease in diabetic patients has obviously increased,and the subclinical hypothyroidism(SCH)is especially common.More attention has been paid to SCH and its harm,and the influence of SCH upon dyslipidemia,artery atherosclerosis and coronary heart disease has been particularly set forth in the Guideline for the Management of Thyroid Disease recently issued in China,and is deemed to be an independent risk factor to cardiovascular disease.The latest research discovers that SCH is not only closely correlated to type 2 diabetes,but also plays a significant role in the progress of chronic diabetic complications.

Key words：Type 2 diabetes； Subclinical hypothyroidism； Chronic diabetic complications

收稿日期：2015-03-13修回日期：2015-05-09編輯：鄭雪

基金項目：云南省昆明市科技計劃項目(2014-04-A-S-02-3118)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.034

中圖分類號：R581； R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3938-04