對乙酰氨基酚肝毒性評價(jià)分析

司繼剛，趙 群(綜述)，曹 原(審校)

(淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東淄博255036)

2014年1月14日，美國食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)再次發(fā)布報(bào)告，建議停止處方和調(diào)劑單劑量含對乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)超過325 mg的藥品，服用過量的 APAP可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，甚至死亡［1］，F(xiàn)DA采取上述措施的目的是幫助消費(fèi)者避免這一風(fēng)險(xiǎn)。國家食品和藥品管理局也于2014年1月26日提醒公眾，多種抗感冒藥含有APAP，使用時(shí)仔細(xì)閱讀藥品說明書，按規(guī)定的用法用量服用，不要同時(shí)服用多種含APAP的藥品，用藥期間不要飲酒［2］。這再次引起了公眾對于APAP安全性的關(guān)注。APAP導(dǎo)致的肝損害是其常見不良反應(yīng)，在臨床藥學(xué)實(shí)踐中多次有醫(yī)務(wù)人員和患者對APAP的肝毒性和安全性問題進(jìn)行咨詢，現(xiàn)就APAP的藥理學(xué)特點(diǎn)、肝毒性機(jī)制及其肝毒性防治作進(jìn)一步評價(jià)和分析，以促進(jìn)臨床安全合理使用。

1 APAP肝毒性機(jī)制

1.1 肝毒性的流行病學(xué) APAP又名醋氨酚，習(xí)慣名稱為撲熱息痛，是非那西丁的主要代謝產(chǎn)物，屬乙酰苯胺衍生物。APAP能抑制前列腺素的合成，是臨床上廣泛應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，用于成人和兒童的感冒發(fā)熱、頭痛及其他疾病導(dǎo)致的發(fā)熱和疼痛等。正常治療劑量時(shí)，APAP耐受性良好，不良反應(yīng)較小，在多數(shù)國家為非處方藥。但是，如果過量或長期服用APAP可引起肝臟損害、瘀膽型肝炎，嚴(yán)重者可致肝昏迷甚至死亡［3］。2007年，美國1600例急性肝衰竭病例中，APAP中毒是最常見的病理原因［4］。在美國50%以上成人急性肝臟功能異常病例是由藥物引起，其中APAP是引起肝衰竭并需要肝移植的首要藥物，且近年來病例數(shù)仍在增加［5-6］。謝俊麗［7］報(bào)道的29例APAP不良反應(yīng)，肝損害6例，占20.7%，而且不良反應(yīng)多較嚴(yán)重。

1.2 藥動(dòng)學(xué)和毒性形成機(jī)制 APAP口服后自胃腸道吸收迅速(飲食后服藥可能降低吸收)，吸收后在體液中分布均勻，0.5～2 h血藥濃度達(dá)峰值。口服劑量650 mg時(shí)，血藥濃度為5～20 mg/L，約25%與血漿蛋白結(jié)合;大量或中毒量攝入后，則血漿蛋白結(jié)合率較高，可達(dá)43%［8］。APAP的肝毒性與藥物在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)，其大部分在肝臟代謝，與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合是其在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的主要途徑。這條途徑在嬰兒出生數(shù)周后形成，因此新生兒體內(nèi)APAP排泄緩慢，毒性相對增強(qiáng)。人體中大部分APAP與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合，形成無毒性物質(zhì)，自尿中排泄，少量藥物以原形自尿中排泄［9］。有4%～5%的APAP在肝臟依賴于肝細(xì)胞藥物代謝酶─細(xì)胞色素P450酶代謝產(chǎn)生一種高活性的中間代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺(N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI)，NAPQI能夠和肝臟中央小葉細(xì)胞中谷胱甘肽穩(wěn)定共價(jià)結(jié)合而失去毒性，由腎臟排出［10］。因此，在APAP常用治療劑量下不會(huì)產(chǎn)生肝毒性。但是，當(dāng)大劑量服用時(shí)，可導(dǎo)致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路飽和，體內(nèi)產(chǎn)生大量NAPQI，迅速與谷胱甘肽共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致谷胱甘肽耗竭，而未與其共價(jià)結(jié)合的NAPQI則會(huì)與肝細(xì)胞大分子蛋白質(zhì)巰基結(jié)合，引起肝細(xì)胞死亡［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，過量的APAP通過耗竭肝細(xì)胞中谷胱甘肽，影響肝細(xì)胞線粒體的功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡［12］。谷胱甘肽過氧化物酶是過氧化物的主要滅活酶，一旦谷胱甘肽儲(chǔ)存量下降，該酶滅活能力下降，導(dǎo)致過氧化物在體內(nèi)蓄積［13］。這些因素均可引起線粒體膜電位消失和膜通透性改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂及線粒體功能障礙等肝細(xì)胞毒性反應(yīng)［14］。

2 APAP使用劑量

2.1 成人常用量 每次0.3～0.6 g，口服，用藥間隔4 h以上，日劑量一般＜2 g，療程為:退熱一般不超過3 d，鎮(zhèn)痛不宜超過 10 d［15］。

2.2 兒童常用量 按體質(zhì)量每次10～15 mg/kg或按體表面積每日1.5 g/m2，分次口服，每4～6小時(shí)1次;12歲以下兒童24 h不超過5次量，療程不超過5 d［16］。

3 APAP肝毒性預(yù)防

3.1 不可超量使用APAP Blieden等［17］報(bào)道，在美國 APAP常作為鎮(zhèn)痛藥來使用，且使用劑量常＞4 g/d，因此易導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害，每年約有30 000例患者因APAP肝毒性而住院治療，其中約半數(shù)患者非故意超量服用，很多是服用了含APAP的阿片類復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑而超量的。美國FDA發(fā)布的“限制APAP處方藥中含量”的決策規(guī)定APAP處方藥中每單劑量中APAP的含量≤325 mg，并且限定成人APAP最大推薦劑量≤4 g/d［18］。在我國APAP說明書推薦的劑量為不超過2 g/d，這是比較安全的有效劑量。超量服用是引起藥物性肝損害的重要原因，一次劑量超過7.5 g時(shí)即可導(dǎo)致急性肝壞死。我國APAP多為復(fù)方制劑，多種抗感冒藥物含有APAP，而抗感冒藥物一般是非處方藥，公眾容易購買和獲得，增加了超量使用的概率。應(yīng)避免同服2種或2種以上均含APAP的抗感冒藥，張軍麗［19］報(bào)道的6例APAP中毒患者均為誤服2種以上含APAP的抗感冒藥，導(dǎo)致APAP過量中毒。因此，服用抗感冒藥一定要仔細(xì)閱讀藥品說明書，切忌超量服用。

3.2 使用APAP不可同時(shí)飲酒 在APAP所致肝損傷中，慢性酒精中毒也是其主要危險(xiǎn)因素之一。美國FDA告誡人們?nèi)绻嬀?，就不要服?APAP，兩者合用會(huì)損害肝臟，同時(shí)FDA還指令藥品生產(chǎn)廠家在藥瓶上貼上“小心酒精”的警示［1］。長期飲酒者對APAP有異乎尋常的敏感性。APAP的中毒劑量在很大程度上取決于患者有無飲酒史、營養(yǎng)狀況、合并用藥情況等。Lopez和Paramore［20］報(bào)道，多數(shù)藥物性肝損害嚴(yán)重病例是服用APAP和飲酒共同作用的結(jié)果。酒精可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450代謝酶，長期飲酒的人APAP代謝產(chǎn)物NAPQI增多，同時(shí)酗酒者可耗竭谷胱甘肽，肝臟組織內(nèi)谷胱甘肽儲(chǔ)備減少，可降低APAP導(dǎo)致肝損害的閾值，使酗酒者對藥物的敏感性增高。因此，如果是在服藥期間飲酒，即便服藥量很少，在短時(shí)間內(nèi)也會(huì)達(dá)到中毒劑量，從而導(dǎo)致中毒癥狀［21］。

3.3 特殊人群 APAP是世界衛(wèi)生組織推薦的2個(gè)月齡以上嬰兒和兒童高熱時(shí)首選退熱藥物，但其作為非處方類藥品，在銷售和服用方面有較大隨意性［22］。我國藥品評審專家認(rèn)為，鑒于我國是乙型肝炎高發(fā)國家，考慮到群眾的文化水平和醫(yī)學(xué)知識(shí)實(shí)際情況，建議1歲以下兒童應(yīng)用時(shí)應(yīng)作為處方藥，且在醫(yī)師指導(dǎo)下使用［23］。新生兒是特殊群體，對于新生兒的發(fā)熱，可首先采用物理降溫，盡量避免使用APAP及布洛芬等對肝腎有明顯損害的藥物［24］。如必需使用，應(yīng)降低使用劑量和療程。另外，對于肝腎功能不全、心功能不全、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺心病、貧血以及妊娠期婦女亦應(yīng)盡量限制或避免使用該藥［10］。

4 肝損害救治

患者在服用含有APAP藥物的過程中，如出現(xiàn)惡心、厭食、腹部肝區(qū)不適甚至眼結(jié)膜黃染，應(yīng)考慮肝損害的發(fā)生，立即停止用藥，及時(shí)就醫(yī)，進(jìn)行肝功能檢查，一經(jīng)確診為藥物性肝損害，應(yīng)立即進(jìn)行治療，及早靜脈應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸或腺苷甲硫氨酸［25］。N-乙酰半胱氨酸是一種巰醇化合物，在體內(nèi)脫乙酰基后成為谷胱甘肽合成的前體，能增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度，從而有效減輕肝損傷，是目前治療APAP過量特異性較強(qiáng)的藥物。腺苷甲硫氨酸是肝臟重要的代謝產(chǎn)物，主要作為甲基供體參與各種酶促轉(zhuǎn)甲基過程，并通過轉(zhuǎn)巰基通路，合成?；撬帷腚装彼岷凸入赘孰牡那绑w，能夠有效減輕藥物性肝損傷，治療APAP中毒。雖然APAP在體內(nèi)大部分以葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸結(jié)合物的形式進(jìn)行代謝，但外源性補(bǔ)充葡萄糖醛酸內(nèi)酯對APAP的代謝無影響，對APAP所致的肝損害也無保護(hù)作用［26］。對于一次性大劑量服用APAP急性中毒的患者，如服藥時(shí)間不超過6 h，立即清水洗胃并通過胃管注入活性炭，以吸附腸道中的藥物，減少藥物的吸收，而血液灌流是清除已吸收入血藥物的一種有效措施［27-28］。

5 小結(jié)

APAP劑量越大，療程越長，肝損害越嚴(yán)重，而過量使用APAP導(dǎo)致的肝毒性已引起人們廣泛關(guān)注。在服用APAP時(shí)，一定要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用藥劑量，分清嬰兒和兒童用量，避免重復(fù)使用APAP，且服用時(shí)不飲酒是避免APAP肝損害的重要措施［29］。藥物性肝損傷重在預(yù)防，提高認(rèn)識(shí)，并加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，如能正確使用，APAP仍是臨床常用的、安全、有效且經(jīng)濟(jì)的解熱鎮(zhèn)痛藥物［30］。

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