胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物-利拉魯肽在2型糖尿病治療中的臨床應(yīng)用

李紅燕

天津市薊縣人民醫(yī)院　301900

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胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物-利拉魯肽在2型糖尿病治療中的臨床應(yīng)用

李紅燕

天津市薊縣人民醫(yī)院301900

摘要糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心問題是胰島β細(xì)胞功能減退，傳統(tǒng)降糖藥常伴有低血糖及體重增加等問題。胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物-利拉魯肽能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、有效降低血糖;具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，不增加低血糖風(fēng)險，同時還可延緩胃排空速度、增加飽腹感，有效減輕體重，有利于改善2型糖尿病的預(yù)后，從而提高患者生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物利拉魯肽2型糖尿病

2型糖尿病是遺傳和環(huán)境因素共同作用的一種復(fù)雜疾病，經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、膳食結(jié)構(gòu)的改變、肥胖人群的逐漸增多以及人口老齡化的諸多因素導(dǎo)致我國2型糖尿病發(fā)病率快速上升，2007-2008 年全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示,總體糖尿病患病率約為9.7%，相當(dāng)于全國糖尿病總患病人數(shù)約為九千多萬人。因此，對2型糖尿病患者進(jìn)行多因素綜合管理及治療，控制血糖、保護(hù)β細(xì)胞功能、避免低血糖發(fā)生，降低心腦血管事件的發(fā)生，同時達(dá)到減輕體重的目的是當(dāng)前推薦的治療理念。基于上述治療理念，胰升糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑被越來越多地納入考慮范疇。

1利拉魯肽的分子結(jié)構(gòu)及延長作用機制

利拉魯肽是在天然GLP-1基礎(chǔ)上由精氨酸替代第34位賴氨酸，并在第26位氨基酸位置增加一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈。與天然GLP-1有97%同源，天然GLP-1其受體分布廣泛，除了在胰、腺、胃腸、心臟等組織中，還存在于人類及嚙齒動物認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦區(qū)中，如大腦皮質(zhì)、海馬等。天然GLP-1是一種葡萄糖依賴性降糖激素,是由腸道L細(xì)胞分泌的肽類激素，具有多種生物學(xué)作用，能減輕氧化應(yīng)激，改善膽堿能神經(jīng)傳遞，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)以及改善淀粉樣蛋白代謝。可以增強進(jìn)食引起的胰島素分泌，葡萄糖濃度依賴性地促進(jìn)胰島素分泌和釋放；可改善胰島素敏感性，減輕胃排空，減少患者食欲及食物攝入以減輕體重，同時通過增強β細(xì)胞的增殖和分化，減少凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞的再生及修復(fù)，其物理特性，天然GLP-1進(jìn)入人體后可被廣泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，半衰期僅為1~2min。經(jīng)過修飾后的利拉魯肽在氨基酸序列上保持了與天然GLP-1的同源性，并通過與白蛋白結(jié)合以及分子間自聯(lián)，抵抗DPP-4的降解，避免了易被DPP-4降解的缺陷，在保留天然GLP-1功效的同時使其易降解的缺點得以克服。利拉魯肽半衰期達(dá)到13h，從而實現(xiàn)超過24h的作用時間，在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)上具有了1次/d的特性。體內(nèi)和體外實驗均已證實，利拉魯肽可以有效刺激GLP-1受體而產(chǎn)生效應(yīng)。利拉魯肽是蛋白質(zhì)，不能口服，需皮下注射給藥，由于利拉魯肽可被酶解，因此肝和腎不再是其代謝和排泄的基本作用點，同時在尿液和糞便中也無法檢測到完整的利拉魯肽。

2對糖尿病患者心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

利拉魯肽除了有良好的降糖效果，對心血管系統(tǒng)有直接的保護(hù)作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)心肌細(xì)胞、預(yù)防動脈粥樣硬化、改善心功能等，緩解機體慢性炎癥反應(yīng)。在血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞可檢測到GLP-1受體的表達(dá)。一項大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可通過受體介導(dǎo)劑量依賴性地舒張動脈血管。此外，GLP-1可能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)受體表達(dá)，依賴性地減少氧自由基的產(chǎn)生，增加超氧化物歧化過氧化氫酶與谷胱甘肽過氧化物酶的水平，增加超氧化物歧化，改善氧化應(yīng)激及炎癥，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。研究表明，GLP-1有提高心肌正性肌力、促進(jìn)心肌葡萄糖攝取、降低缺血再灌注損傷以及舒張血管的作用，一項對于慢性心力衰竭患者的研究表明，與安慰劑組比較，GLP-1治療6周后可改善左室射血分?jǐn)?shù)。流行病學(xué)調(diào)查顯示2型糖尿病在很大程度上是心血管系統(tǒng)疾病的“等危癥”。利拉魯肽治療糖尿病心肌病大鼠后觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)水平明顯降低，大鼠心肌細(xì)胞凋亡減少，降低血管內(nèi)皮的直接損傷。GLP-1降低心肌缺血再灌注損傷的機制與其抑制心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)，GLP-1可以減少心肌損傷。大量的臨床前及臨床試驗證明，GLP-1不僅具有葡萄糖依賴性的降血糖作用，同時對心血管系統(tǒng)起到直接與間接的保護(hù)作用，降低2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)病率與死亡率。一項多中心長期隨訪研究顯示，慢性炎癥反應(yīng)也是引起慢性心力衰竭的獨立危險因素中心，利拉魯肽有效調(diào)節(jié)胰島素抵抗及機體的慢性炎癥反應(yīng)，可以減少心血管疾病的發(fā)生，改善2型糖尿病預(yù)后。GLP-1除直接作用于心血管之外，還通過多種途徑起到間接保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用，GLP-1可以促進(jìn)尿鈉排泄改善高血壓，促進(jìn)脂肪組織脂肪酸的合成，改善脂質(zhì)代謝，降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等心血管疾病風(fēng)險因子的水平，抑制脂肪合成，抑制C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制因子等炎癥因子，從而改善慢性炎癥反應(yīng)。大量基礎(chǔ)與臨床研究已初步顯示利拉魯肽對2型糖尿病患者心血管系統(tǒng)疾病有預(yù)防與改善作用，其對心血管的保護(hù)作用給患者帶來除改善血糖之外的諸多益處。

3對β細(xì)胞的保護(hù)作用

2型糖尿病病程中β細(xì)胞凋亡會逐漸加重，機體胰島素敏感性也會逐漸下降，治療中如何保護(hù)β細(xì)胞是治療2型糖尿病的關(guān)鍵問題。目前現(xiàn)有降糖藥物包括刺激殘存β細(xì)胞的胰島素促泌劑、抑制糖原異生的肝糖輸出抑制劑、增加肌肉和脂肪糖攝取的胰島素增敏劑，均不能遏制β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退的病理變化，對β細(xì)胞無保護(hù)作用。體外細(xì)胞試驗和體內(nèi)動物研究均證實GLP-1可促進(jìn)β細(xì)胞的增殖，促進(jìn)β細(xì)胞分化。動物研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可提高糖尿病大鼠的耐糖量，促進(jìn)β細(xì)胞再生和修復(fù)，同時抑制β細(xì)胞的凋亡，提高β細(xì)胞的數(shù)量并提高其對葡萄糖的敏感性，促進(jìn)胰島素的合成和分泌。LEAD研究結(jié)果也顯示，利拉魯肽不僅能降血糖，而且能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。利用胰島素原與胰島素比值評價β細(xì)胞功能，LEAD-2研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽三種劑量聯(lián)合組均有不同程度的提高，其薈萃分析進(jìn)一步顯示，利拉魯肽1．8 mg組β細(xì)胞功能較基線顯著提高約28%～34%，LEAD-4發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合安慰劑組相比，利拉魯肽組的β細(xì)胞功能顯著提高。在經(jīng)微量同源胰島移植鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病的小鼠實驗中，通過熒光標(biāo)記凋亡產(chǎn)物結(jié)果證實，移植后48h，利拉魯肽組β細(xì)胞凋亡顯著低于對照組(P<0．05)，利拉魯肽可以減少β細(xì)胞凋亡，早期全程暴露在利拉魯肽作用下對移植的β細(xì)胞有保護(hù)作用。 β細(xì)胞功能的逐漸減退是2型糖尿病進(jìn)展的典型特征，也是血糖進(jìn)行性惡化的主因。利拉魯肽能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生與修復(fù)，減少β細(xì)胞的凋亡，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量。這種對β細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)從理論上為延緩糖尿病病程的進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。

4具有減輕體重的作用

利拉魯肽具有減輕體重的特點，有研究顯示利拉魯肽的降體重作用是BMI依賴性的，兩者問呈線性正相關(guān)。因此提示，即使對于BMI太高的中國人群，利拉魯肽同樣可以降低體重，從而增加強化降糖依從性。同時值得注意的是，雖然BMI<24的患者也出現(xiàn)明顯的體重下降，但其終點BMI仍在正常范圍(19．53~22．89)。體重下降考慮與患者食欲下降導(dǎo)致攝食減少有關(guān)，隨著治療的繼續(xù)，患者的體重是否會持續(xù)下降，有待進(jìn)一步的隨訪研究。有研究顯示利拉魯肽治療3個月，患者平均體重下降8kg(9.41%)，其中有67%的患者體重下降達(dá)到5%以上，33.5%的患者體重下降達(dá)到10%以上，該下降幅度明顯，提示利拉魯肽的降糖作用獨立于其降低體重作用，因而對于體重正常的患者同樣可以應(yīng)用利拉魯肽降糖治療。中國2型糖尿病指南及岡際權(quán)威指南均推薦通過生活方式干預(yù)(如運動、飲食)使體重下降5%~10%，但可行性較差，有研究顯示利拉魯肽治療僅3個月體重即在超過50%的受試者中達(dá)標(biāo)，因此對于肥胖患者進(jìn)行利拉魯肽治療具有一定優(yōu)勢。

5GLP-1類似物利拉魯肽常見不良反應(yīng)

利拉魯肽對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖，多項研究中得到證實。無論是LEAD-3研究中的單藥使用，還是LEAD-2中與二甲雙胍聯(lián)用及LEAD-4中與二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯(lián)用，利拉魯肽在取得更優(yōu)的降糖效果的同時，其低血糖發(fā)生風(fēng)險也明顯降低。但在LEAD-1和5研究中，與磺脲類合用時低血糖風(fēng)險略增加，且重度低血糖事件只發(fā)生在與磺脲類藥物合用中，因此當(dāng)與磺脲類藥物合用時，需要適當(dāng)調(diào)整磺脲類藥物用量。利拉魯肽常見的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉，以惡心發(fā)生率居多。惡心是利拉魯肽治療起始階段的最常見不良反應(yīng)，可能的機制為利拉魯肽能夠減慢胃排空，抑制營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入小腸，從而導(dǎo)致胃部擴張，產(chǎn)生飽腹感和惡心的感覺。這些胃腸道不良反應(yīng)為劑量依賴。在大鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可促進(jìn)嚙齒類動物甲狀腺C細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷的形成， 導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞癌的發(fā)生,但是與嚙齒類動物相比，靈長類動物和人的甲狀腺C細(xì)胞上GLP-1受體結(jié)合率很低，不會激活腺苷酸環(huán)化酶和促使C細(xì)胞釋放。研究表明，給予相當(dāng)于人類60倍劑量的利拉魯肽治療20個月，并未導(dǎo)致靈長類動物C細(xì)胞的增生, 而且與利拉魯肽的藥物劑量及治療時間無相關(guān)性, 目前臨床上并未有確鑿證據(jù)支持利拉魯肽致人甲狀腺C細(xì)胞癌，但有甲狀腺髓樣癌既往家族史或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的患者禁用。在動物研究中，給予小鼠大劑量利拉魯肽并未增加肉眼可見的胰腺炎發(fā)生，目前并無證據(jù)表明利拉魯肽與急性胰腺炎有相關(guān)性，但在有胰腺炎病史的患者中應(yīng)慎用，如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該停用本品和其他潛在的可疑藥物。

綜上所述，由于生活方式改變、收入水平的上升以及糖尿病發(fā)病率的提高,孕育了巨大的潛在市場，居民診斷、治療糖尿病意識的提高帶動了相關(guān)藥物的使用與升級。利拉魯肽作為重要的GLP-1類似物，它保留了天然GLP-1的多項生理活性，其獨特的葡萄糖濃度依賴性降糖效應(yīng)為在臨床降糖治療中有效減少低血糖的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)。眾多循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，無論是單用還是聯(lián)合用藥，利拉魯肽均具有良好的降糖效應(yīng)，且能減少低血糖事件的發(fā)生，發(fā)揮全面的心血管保護(hù)作用，其療效和耐受性不受年齡、性別和種族的影響， GLP-1類似物利拉魯肽降糖、減輕體重和改善β細(xì)胞功能的作用明顯，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上成本效益更優(yōu),利拉魯肽的這些優(yōu)勢為2型糖尿病患者的臨床治療提供了新的理想選擇。

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(編輯落落)

收稿日期2015-01-11

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)17-2302-03