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    利培酮藥劑學(xué)研究進(jìn)展*

    2015-12-09 12:33:02王虹胡進(jìn)張霞劉艷華王文蘋
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2015年10期
    關(guān)鍵詞:釋藥利培微球

    王虹,胡進(jìn),張霞,劉艷華,2,3,王文蘋,2,3

    (1.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,銀川 750001;2.寧夏回藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心,銀川 750001;3.回醫(yī)藥現(xiàn)代化省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,銀川 750001)

    作為新一代非經(jīng)典抗精神病藥,利培酮(risperidone,RSP)能選擇性拮抗中腦及邊緣系統(tǒng)5-HT2A受體和多巴胺D2受體,對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性及陰性癥狀均有良好療效,且錐體外系不良反應(yīng)較經(jīng)典抗精神病藥少、耐受性更佳。以 9-羥基利培酮(9-hydroxyrisperidone,9-OH-RSP)為主要代謝產(chǎn)物,其藥理作用與RSP相似,活性是RSP的70%[1-2]。為了更好地滿足臨床需求,目前對(duì)RSP新劑型和新產(chǎn)品的研究仍十分活躍。筆者全面綜述RSP已上市產(chǎn)品、新劑型及新技術(shù)等研究進(jìn)展,分析其研發(fā)和應(yīng)用前景,為后續(xù)新產(chǎn)品研發(fā)提供參考。

    1 RSP已上市產(chǎn)品

    ①薄膜包衣片,規(guī)格有每片 0.5,1,2,3,4,6 mg;為橢圓、雙凸片,有刻痕,顏色因規(guī)格而異。②膠囊劑,每粒1 mg,內(nèi)容物為白色或類白色顆粒。③口服溶液劑,規(guī)格有 30,60,100mL(1 mg·mL-1)。呈無(wú)色至微黃色澄清液體,配刻度吸管(量程0.25~3mL),調(diào)整劑量方便、精確。④分散片,每片1 mg,在水中可迅速崩解、均勻分散;可吞服或以水分散后飲用。⑤口腔崩解片,規(guī)格有每片 0.5,1,2,3,4 mg,為圓形或正方形、雙凸片;無(wú)需飲水,置口腔內(nèi)數(shù)秒內(nèi)即能崩解,通過(guò)口腔黏膜、胃以及腸黏膜吸收,可減少藥物對(duì)食管和胃腸道的刺激[3]。⑥口腔速溶膜,規(guī)格有每片 0.5,1,2,3 mg,厚度0.1 mm,面積2~8 cm2;無(wú)需飲水,置于舌上數(shù)十秒內(nèi)即可溶解。⑦微球注射劑,規(guī)格有每支25,37.5,50 mg,采用Alkermes公司Medisorb藥物控釋技術(shù),通過(guò)聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Polylactic-Co-glycolic acid,PLGA)將藥物包裹形成微粒粒徑為25~150μm;臨用前配成混懸液供肌內(nèi)注射;微球骨架通過(guò)水解等作用逐漸降解使藥物緩慢釋放,于3周后達(dá)到治療濃度,在4~5周達(dá)到峰濃度,7周后聚合體完全被侵蝕,藥物濃度迅速降至治療水平以下[4]。

    由上述所知,RSP上市劑型以口服固體制劑為主。其中薄膜包衣片已在70多個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用。膠囊劑較片劑的平均治療劑量偏大,起效慢??诜芤簞┦悄壳拔ㄒ坏目咕癫∷幙诜后w制劑,可摻入飲食中給藥,服用方便,較片劑耐受性好、依從性高,特別適用于精神分裂癥急性期及兒童、老年人、藏藥、拒藥等患者[5-8]。分散片、口腔崩解片和速溶膜均為固體速效劑型,攜帶服用方便,有利于精神病急性發(fā)作用藥,提高吞咽困難的少兒及老年患者的順應(yīng)性[9]。其中,已證實(shí)分散片和口腔崩解片與普通片具有生物等效性[10],而口腔速溶膜生產(chǎn)工藝更為簡(jiǎn)便、成本較低,國(guó)內(nèi)已有相關(guān)專利[11]。

    RSP口服治療精神分裂癥的初始劑量為1~2 mg·d-1,逐漸加大到 4 ~ 6 mg·d-1,研究表明2~4 mg·d-1為最佳劑量?,F(xiàn)有RSP口服制劑需一日多次、按時(shí)定量用藥,但精神病患者很難按時(shí)服藥,成為導(dǎo)致病情惡化的一個(gè)重要因素[12];同時(shí)口服制劑生物利用度較低,血藥濃度波動(dòng)大,易引發(fā)不良反應(yīng)。

    相比之下,上市微球制劑每2周注射1次,能在2周內(nèi)維持血藥濃度平穩(wěn)[13],有利于精神病的長(zhǎng)期治療。但在首次注射3周內(nèi),仍需每天結(jié)合口服給藥以維持有效治療水平[14],也有研究認(rèn)為其在長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中與口服RSP等效。

    2 RSP新劑型研究

    2.1 滲透泵控釋片 吳小偉等[15]通過(guò)檸檬酸降低單層滲透泵控釋片衣膜內(nèi)pH值、以增大RSP溶解度,可控制體外釋藥速率在1~12 h內(nèi)基本恒定。該劑型以滲透壓為釋藥動(dòng)力,呈零級(jí)釋放特征,幾乎不受體內(nèi)外各種因素影響,是目前最理想的口服控釋藥物傳遞系統(tǒng)之一。Beagle犬口服藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明,該制劑與市售普通片劑比較,活性物質(zhì)(RSP和9-OH-RSP)最大血藥濃度(Cmax)分別為(94.24±7.18)和(270.58±38.28)ng·mL-1,達(dá)峰時(shí)間(tmax)分別為(9.0±0.63)和(0.71±0.10)h,滲透泵片的相對(duì)生物利用度為(89.31±16.33)%。

    2.2 滴鼻劑 鼻黏膜與腦部存在解剖生理聯(lián)系,因而經(jīng)鼻給藥途徑在腦內(nèi)遞藥領(lǐng)域獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。RSP治療精神病作用靶點(diǎn)為中腦及邊緣系統(tǒng),研發(fā)其腦靶向制劑對(duì)于降低劑量、避免毒副作用十分必要。有研究將RSP制成羥丙基-β-環(huán)糊精包合物,并通過(guò)體系pH值變化進(jìn)一步改善RSP溶解度,為制備滴鼻劑奠定了基礎(chǔ)。PATEL等[16]采用乳化溶劑蒸發(fā)法制備RSP固體脂質(zhì)納米粒(RSP-loaded solid lipid nanoparticles,RSLNs),經(jīng)鼻給予小鼠RSLNs后的腦/血藥物濃度比值(1.36±0.06)較靜脈注射 RSLNs和 RSP 溶液分別高出約5和10倍,組織分布研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)RSLNs腦靶向性。KUMAR等[17]制備 RSP納米乳(RSP nanoemulsion,RNE)及黏膜黏附納米乳(RSP mucoadhesive nanoemulsion,RMNE)滴鼻劑,經(jīng)鼻給予RMNE后在大鼠腦部的分布速率及程度均高于經(jīng)鼻給予RNE、RSP溶液或靜脈注射RSP溶液。

    2.3 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) MESENS等[18]將RSP制成膜控釋型貼劑,RSP在藥庫(kù)中以一種不帶電荷的堿形式存在,釋藥速率為 1~5μg·(cm2)-1·h-1,藥效長(zhǎng)達(dá)4 d。另一種經(jīng)皮給藥貼劑中RSP與丙烯酸酯用量比為0.152,滲透速率(7.73±0.43)μg·(cm2)-1·h-1,24 h 累積滲透量為(173.76±10.27)μg·(cm2)-1;與家兔灌胃組比較,該貼劑相對(duì)生物利用度達(dá)90%以上。經(jīng)皮給藥可避免肝臟首關(guān)作用、血藥濃度恒定、毒副作用小,使用方便且成本較低,更適合疾病的長(zhǎng)期治療。但不適于皮膚過(guò)敏者,正常人長(zhǎng)期使用也易引起瘙癢、紅腫等[19]。

    2.4 長(zhǎng)效微球注射劑 多數(shù)研究致力于克服上市RSP微球注射后前3周的釋藥時(shí)滯、并獲得良好的控釋效果。如SU等[20]采用乳化溶劑揮發(fā)法制得的RSP微球載藥量高達(dá)(31.41±0.28)%,突釋<3%,在體外持續(xù)釋放達(dá)20 d,且接近零級(jí)釋放模型。HU等[21]將氫氧化鎂和精氨酸封裝在RSP微球中,以期改善由于PLGA的疏水性而導(dǎo)致的釋藥滯后;結(jié)果包封率高達(dá)(107.89±2.08)%,且堿的加入可消除微球的釋放滯后期,并使釋藥趨于零級(jí)釋放模型。

    蔣朝軍等[22]制得的RSP微球包封率隨PLGA濃度的增加而增加,3 h內(nèi)僅釋放0.78%,可以零級(jí)釋放模式緩釋15 d。付寒等[23]采用超微粒制備系統(tǒng)制備的RSP微球粒徑(31.65±1.13)μm,載藥量可>20%,包封率約為94%,1h釋藥僅4.2%,持續(xù)釋藥可達(dá)16 d,動(dòng)力學(xué)擬合較符合Higuchi方程和一級(jí)方程,表明RSP以擴(kuò)散為主要釋藥模式。胡振華等[24]采用S/O/W液中干燥法制備包裹氫氧化鎂的利培酮PLGA微球,可以通過(guò)改變加入氫氧化鎂的量來(lái)改善利培酮PLGA微球的釋放行為,從而消除遲滯,達(dá)到較理想的效果。

    上述RSP微球工藝穩(wěn)定、簡(jiǎn)便易行,有望實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。但微球肌內(nèi)注射后易形成腫塊,引起變態(tài)反應(yīng);且PLGA的降解后可致注射部位疼痛[25],并引發(fā)血糖濃度升高,不利于糖尿病患者。此外注射用微球成本較高,長(zhǎng)期用藥存在經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    2.5 環(huán)境促發(fā)型緩釋給藥系統(tǒng) 董思宇[26]研究RSP非溶劑和溫度促發(fā)型緩釋給藥系統(tǒng),以PLGA為緩釋材料制得原位藥物儲(chǔ)庫(kù)用以肌內(nèi)注射,突釋低,并能連續(xù)數(shù)周至數(shù)月緩慢釋放藥物。盧亞欣[27]以乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate,SAIB)為基質(zhì)、PLA為釋放調(diào)節(jié)劑制備注射用RSP原位貯庫(kù)系統(tǒng),體外突釋量及釋藥速率隨SAIB和PLA濃度的增加而顯著降低。該體系在31 d內(nèi)的釋放符合Higuchi方程,其中9~31 d的釋放較均勻。朱薇等[28]以PLGA為載體、N-甲基吡咯烷酮為溶劑制備RSP注射型原位凝膠植入劑,結(jié)果1 d突釋13.8%,此后則持續(xù)穩(wěn)定釋藥,至30 d時(shí)累積釋藥率達(dá) 89.01%。MUTHU 等[29]采用納米沉淀法制備載 RSP-PLGA納米粒(粒徑85~219nm)的原位凝膠,用于延長(zhǎng)藥效、降低劑量。

    研究顯示,環(huán)境觸發(fā)型給藥系統(tǒng)能減少給藥次數(shù)及劑量,降低副作用;其效果媲美植入劑,而又避免開刀植入時(shí)的痛苦,是一種較為理想的緩釋給藥系統(tǒng)。

    2.6 皮下埋植緩釋劑 以硅橡膠薄膜為載體制成的載RSP皮下埋植緩釋藥棒(每支100 mg)的釋放速度僅為 13~14μg·d-1,可滿足精神分裂癥維持治療階段的臨床用量要求[30]。植入給藥系統(tǒng)能長(zhǎng)期緩慢釋藥,但往往伴有手術(shù)創(chuàng)傷,且植入部位容易發(fā)生感染。

    3 前景與展望

    針對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品存在的不足以及精神病患者用藥的特殊需求,近年來(lái)研究者們利用各種新劑型和新技術(shù),力圖不斷提高制劑的緩控釋性能、降低突釋、避免時(shí)滯,以期改善順應(yīng)性、減少毒副作用,并已取得良好效果。預(yù)期未來(lái)將有更多研究致力于RSP長(zhǎng)效緩釋及腦靶向制劑的研究,以及對(duì)現(xiàn)有研究的進(jìn)一步完善,有望給RSP的臨床應(yīng)用拓展新的途徑。

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