炎癥性腸病研究新進展

熊洋洋 王金榮 李斌超 付 瑜 張雅琳 孔 娟

炎癥性腸病( IBD) 是免疫介導的一組特發(fā)性疾病，以慢性腸道炎癥反復發(fā)作為特點，包括潰瘍性結(jié)腸炎( UC) 、克羅恩病( CD) 。UC 屬于一種非特異性炎癥，原因尚不明確，病變好發(fā)于大腸，呈彌漫的連續(xù)性分布，直腸、乙狀結(jié)腸為主要受累部位。典型的臨床過程包括黏液膿血便，腹痛和腹瀉。CD 是一種病因未明的胃腸道慢性炎癥，病變主要位于回腸，可發(fā)生在從口腔到肛門的腔道內(nèi)任何部位，也可發(fā)生在胃腸道以外部位，如黏膜皮膚連接處、肌肉、眼、肝膽等系統(tǒng)，偶見報道表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)性病變。CD 主要表現(xiàn)為腸道黏膜炎癥和潰瘍，可出現(xiàn)消化礙、腹痛、血便、營養(yǎng)不良、發(fā)育緩慢等現(xiàn)象。

一、流行病學特征

IBD 發(fā)生率呈現(xiàn)出顯著的種族和地域差異，在不同地區(qū)、國家和民族都有所不同。Molodecky 等［1］發(fā)現(xiàn)，在世界范圍內(nèi)，IBD 在北美和歐洲等發(fā)達國家發(fā)生率最高，在這些地區(qū)UC 和CD 的最高發(fā)生率可分別達到5‰和3.2‰。然而近年來，該病在以前發(fā)生率較低的地區(qū)如亞洲也變得越來越普遍。一個基于醫(yī)院的研究顯示，在亞洲前來診療的患者中IBD 呈現(xiàn)逐年增多趨勢，因此提高了醫(yī)生對該病的重視［2］。Ahuja 等［3］流行病學研究也揭示了此現(xiàn)象。一些學者的最新調(diào)查研究顯示，在亞洲IBD 每年粗發(fā)生率為1. 37/10 萬，中國是亞洲發(fā)生率最高的國家為3.44/10 萬，從癥狀出現(xiàn)到確診的平均時間為5.5 個月［4］。

二、影響因素研究

1.基因及其多態(tài)性：近年來隨著分子生物學進展和基因工程方面取得的突破，發(fā)現(xiàn)一系列與IBD 相關的基因及其多態(tài)性。①腫瘤壞死因子-α( TNF -α) 基因：Ahmad 和Sashio 等研究發(fā)現(xiàn)TNF -α 啟動子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性( SNP) 與UC 的發(fā)生、發(fā)展及嚴重程度具有密切相關性。研究表明，TNF - α(308A，-238G) 在UC 患者中頻率高于一般人群［5］；②環(huán)氧化物水化酶2( cox - 2) 基因的激活與表達［6，7］；③定位在染色體lp31 上的IL223R 基因有10個SNP 與IBD 相關，其中有4 個是保護的，6 個是易感的［8］； ④與我國漢族、土族發(fā)病密切相關的P268基因，該基因為NOD2 的一個突變體［9］； ⑤Zhang等［10］研究發(fā)現(xiàn)與我國漢族人群發(fā)病相關的SNP，4 個都位于IL-17A 基因上。

2.環(huán)境因素： ( 1) 氣候因素： 最新研究表明在高溫期間每增加1 天，IBD 發(fā)生率會增加4. 6%［11］。Szilagyi 也揭示了從地球南北兩級到赤道，IBD 的發(fā)生率呈現(xiàn)梯度遞減的現(xiàn)象［12］。但不排除不同地區(qū)生活方式不同，以及在低緯度日照時間長增加了被認為具有調(diào)節(jié)免疫作用的維生素D 的生成。( 2) 吸煙與否：Gearry 等［13］研究表明吸煙者是不吸煙者患CD 風險的1.99 倍，而吸煙是UC 的保護因素。(3) 飲食因素：豐富的蔬菜飲食和母乳喂養(yǎng)可有效抵抗IBD 的發(fā)生，水果、酸奶、大米等都是CD 的保護因素［13，14］；同時表明精制糖攝入增加IBD 的患病，脂肪也被證實與IBD 的發(fā)生、發(fā)展存在關聯(lián)［15，16］。Cabré 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，η -3 多不飽和脂肪酸是UC 保護因素，η-6 多不飽和脂肪酸、亞麻酸是UC 危險因素。

3.微生物感染以及菌群失衡：IBD 多發(fā)生在感染之后，微生物感染作為致病因素主要包括病毒與腸道菌群失衡：①巨細胞病毒( CMV) ： 有研究報道在急重度IBD 中，CMV 檢出率為21% ～34%［18］； ②Nancy等［19］發(fā)現(xiàn)單純性皰疹病毒在IBD 患者中更常見；③Flores 等［20］一項前瞻性研究表明，IBD 患者的多瘤病毒BK 感染率較對照組相比顯著升高，而且IBD患者經(jīng)環(huán)丙沙星治療后BK 病毒感染成下降趨勢；④有研究者通過對IBD 病人腸道菌群進行研究，發(fā)現(xiàn)IBD 患者腸道內(nèi)需氧和兼性厭氧菌數(shù)量增多，厭氧菌 數(shù) 量 減 少，尤 其 是 脆 弱 擬 桿 菌［21］； ⑤Frank等［22］通過宏基因組學對16SrDNA 測序，證實CD 和UC 患者存在腸道菌群失衡，主要表現(xiàn)為擬桿菌門和硬壁菌門的下降。

三、治療研究

1.藥物治療： ( 1) 氨基水楊酸制劑： 該藥是目前治療輕度CD，輕、中度UC 的首選藥物，主要包括柳氮磺胺吡啶( SASP) 和不同類型的5 - 氨基水楊酸(5 -ASA) 制劑。有證據(jù)示，SASP 較5 -ASA 不良反應多見，沒有證據(jù)提示不同類型5 -ASA 的治療效果存在差別。(2) 激素類藥物： 該類藥物是中、重度活動性CD 首選治療藥物。應用該藥時，可選用布地奈德減輕中度患者的全身激素不良反應。但需要注意其療效不如全身作用糖皮質(zhì)激素。全身作用激素的方式為口服或靜脈給藥，劑量相當于潑尼松0.75 ～1mg/( kg·d) 。但激素類藥物需要注意的是不適合用于維持治療，癥狀改善后需要緩慢減量，推薦每周減5 ～10mg，最終以20mg/d 較為適宜。( 3) 免疫抑制劑：主要包括硫唑嘌呤( AZA) 和6 -巰基嘌呤(6 -MP) 。美國胃腸病學會( AGA) 于2013 年公布了《硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗腫瘤壞死因子生物制劑治療CD 誘導和維持緩解的臨床指南》，其中不推薦AZA單藥用于中重度克羅恩病活動期緩解治療，但推薦其用于克羅恩病維持期緩解治療。( 4) 抗生素： 雖然IBD 病因尚不明確，但如上所述，其發(fā)病可能與某些細菌、病毒等引起免疫反應的病原體有關，因此在臨床上針對部分患者也采用抗生素治療，并且取得了一定的成效。治療CD 最常用的抗菌藥是環(huán)丙沙星和甲硝唑，不但能用于各種并發(fā)癥的治療，而且對急慢性CD 的治療均有一定的效果。(5) 生物制劑： 主要包括抗炎性因子、前炎性因子抑制藥、生長因子等，目前應用較多的主要是英夫利西單抗( IFX) 和阿達木單抗。近年來，用于IBD 治療的新型藥物TNF-α 單克隆抗體在控制疾病癥狀、促進黏膜愈合的方面都獲得良好效果。

2.營養(yǎng)支持治療： 有資料表明IBD 患者在發(fā)病期間普遍存在營養(yǎng)不良的現(xiàn)象，如貧血、消瘦、低蛋白血癥、維生素缺乏、電解質(zhì)紊亂等?；颊咴跔I養(yǎng)欠缺的情況下，可能導致很多不良臨床結(jié)局的發(fā)生，如并發(fā)癥增多、感染率和病死率升高，住院時間延長。因此，營養(yǎng)支持在IBD 的治療中占有重要地位，并且貫穿于治療的始終。對于CD 患者而言，應著重檢查體重及BMI 的變化，鐵、鉀、鈣等物質(zhì)及維生素是否缺乏，并及時做到相應的補充?？煽紤]試用全腸內(nèi)營養(yǎng)作為輕度患者的一線治療。有關腸內(nèi)營養(yǎng)的研究表明，是控制CD 疾病活動的主要治療手段。腸內(nèi)營養(yǎng)指經(jīng)口服或?qū)Ч茌斔头绞教峁C體所需營養(yǎng)素的治療方法。國內(nèi)外研究表明腸內(nèi)營養(yǎng)的優(yōu)點為，減輕腸黏膜炎癥、促進病變黏膜愈合。腸外營養(yǎng)指通過靜脈途徑提供機體所需的全部能量與氨基酸、電解質(zhì)及微量元素等。腸外營養(yǎng)不但能使腸道得到充分休息還可以糾正患者營養(yǎng)不良狀態(tài)。

3.微生態(tài)制劑治療：( 1) 益生菌是一種來源于人類，由具有生理活性的細菌組成。給藥方式通常為口服，通過改善腸道微生態(tài)平衡而治愈疾病，常用的菌種包括地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌等。有學者指出鼠李糖乳桿菌可延遲UC 的發(fā)生。Sood 等研究表明VSL#3 對緩解輕、中度活動期UC 是安全有效的。Hegazy 等研究表明給UC 患者補充嗜酸乳桿菌和乳酸桿菌可緩解癥狀、預防復發(fā)。( 2) 益生元是一種通過選擇性的刺激一種或幾種菌落中細菌的生長與活性，進而對宿主產(chǎn)生有益影響從而改善宿主健康，同時卻不被人體消化的成分，可以將益生元理解為腸道益生菌的“糧食”。它能夠幫助益生菌生長、繁殖。(3) 合生元主要成分包括益生菌和益生元，在補充益生菌的同時，益生元也使益生菌得到生長和繁殖。目前常應用于臨床的微生態(tài)制劑主要為金雙歧、整腸生、貝飛達等。在國外研究者的一項前瞻性研究中將41 例臨床診斷為UC 的患者隨機分為兩組，實驗組予以合生元治療，對照組只給于基本的UC 治療。1 年治療后，實驗組患者腸鏡下改善較對照組明顯，治療組糞便內(nèi)類桿菌科細菌數(shù)均較對照組下降。

四、動物模型研究

隨著IBD 發(fā)生率的升高及對其并發(fā)癥( 穿孔、癌變等) 嚴重性的認識，針對IBD 相關機制、治療托付于動物模型的研究也越來越深入。常用的動物模型主要分為4 類：化學試劑誘導模型，轉(zhuǎn)基因或基因敲出模型，細胞移植模型，自發(fā)性動物模型。后3 種模型價格昂貴、條件要求高、技術難度大，化學試劑誘導的動物模型價格便宜、方法簡便、重復性好，因此廣泛用于IBD 的研究?；瘜W試劑誘導的模型主要包括三硝基苯磺酸( TNBS) 動物模型、惡唑酮( OXZ) 動物模型、乙酸動物模型、葡聚糖硫酸鈉( DSS) 動物模型。乙酸誘導模型但由于病變愈合快，免疫指標的改變都與人類IBD 有較大差異，目前已經(jīng)很少使用。OXZ模型的缺點較乙酸模型更多，因此應用也缺乏廣泛性。TNBS 模型與DSS 模型根據(jù)誘導的濃度及頻次不同，可產(chǎn)生不同的急、慢性模型，又因為病變特征與IBD 較接近因此被廣泛應用。

TNBS 誘導的模型由于以Th1 細胞介導的反應為主，導致黏膜炎癥并伴隨腫瘤壞死因子TNF-α 和IL-12 以及干擾素等促炎因子的產(chǎn)生，所以該模型被認為與人類CD 相似。針對8 周齡的成年雄性C57BL/6J 或BALB/c 小鼠而言，該試劑的用法為5%( w/v) 的TNBS 水溶液與無水乙醇等比混合，結(jié)腸灌注100μl 1 次，5 ～6 天后出現(xiàn)急性炎癥。TNBS 濃度減低，每周灌注1 次、連續(xù)7 周形成慢性炎癥。TNBS誘導IBD 模型的可能的機制為作為有機溶劑的乙醇能夠使小鼠腸道黏膜屏障破損。隨后TNBS 作為半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合成為抗原，發(fā)生一系列免疫應答，進而誘發(fā)結(jié)腸炎癥。

DSS 模型是目前又一應用廣泛的IBD 模型。該模型中病變主要以遠段結(jié)腸為主，大量的膠原質(zhì)沉淀在結(jié)腸的黏膜層和黏膜下層，偶爾可見結(jié)腸的平滑肌層和漿膜層，這一特性與人類UC 病變非常相似。目前針對8 周齡的成年雄性C57BL/6J 或BALB/c 小鼠常用的方法是，小鼠自由飲用3% ～5%DSS 溶液1 周或稍多造成急性UC。讓小鼠自由飲用3% ～5%DSS溶液1 周后改為蒸餾水自由飲用7 天為1 個周期，2～4 個周期后造成慢性UC。其機制可能為DSS 影響DNA 合成，抑制上皮細胞增生，破壞腸道黏膜屏障從而形成炎癥，最終導致UC。

IBD 病程遷延反復，影響患者生活質(zhì)量、耗費衛(wèi)生資源，所以其發(fā)病機制及治療一直是國內(nèi)外研究的熱點。IBD 的影響因素主要包遺傳、環(huán)境、自身免疫及腸道菌群失調(diào)。然而每個人都有其獨特的生物學特性，復雜的影響因素。如何為每一位患者設定個性化、合理有效的診療方案，對IBD 的治療具有重要的臨床意義。

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