呦呦之蒿，中國神藥

楊先碧

“呦呦鹿鳴，食野之蒿”，這是《詩經(jīng)》中的句子。在2015年10月5日之前，有誰能想到，這樣的詩句竟然能和諾貝爾獎聯(lián)系起來？不知是不是一種心理暗示，名字來自《詩經(jīng)》的中國藥物學(xué)家屠呦呦對青蒿的研究情有獨鐘，也最終在這上面獲得重大成果。屠呦呦因首次提取出青蒿素而被國際學(xué)術(shù)界公認(rèn)為“青蒿素之母”，也因此獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這是我國本土科學(xué)家第一次獲得自然科學(xué)領(lǐng)域的諾貝爾獎。這是中國科學(xué)界的自豪，是全體中國人的驕傲。

最古老的傳染病頻繁危害人類

瘧疾是地球上最古老的傳染病之一，也是死亡人數(shù)極高的疾病之一，是一種極為可怕的瘟疫。世界上有近20億人口生活在瘧疾流行區(qū)，瘧疾全球的分布地區(qū)主要在非洲，約占全球的86%，其次發(fā)生在東南亞，約占9%，其余的5%發(fā)生在全球其他地區(qū)。這種瘟疫每年會造成全球5億人感染，上百萬人死亡。

1878年，法國軍醫(yī)拉弗朗在化驗阿爾及利亞的一位瘧疾患者的血液時，意外地在顯微鏡下觀測到一種月牙形的蟲子，這是一種人類從未見到過的生物物種。隨后他又檢測了200位瘧疾患者的血液，結(jié)果在148人的血液里發(fā)現(xiàn)了同樣的蟲體，他確信這就是引起瘧疾的真正“兇手”。

這是一個重大的發(fā)現(xiàn)，闡明了微生物在引發(fā)瘧疾中的作用。由于這一發(fā)現(xiàn)，拉弗朗獲得了1907年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。后來科學(xué)家為這種月牙形的寄生蟲取了一個名字，叫“瘧原蟲”。瘧原蟲可以分為4種：惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲，它們都可以引起瘧疾，其中以惡性瘧原蟲最致命。

尋找抗瘧藥物的“大戰(zhàn)”

對抗瘧疾的傳統(tǒng)藥物是氯喹或奎寧，但其療效正在逐漸降低。20世紀(jì)60年代，美國出兵越南，受到叢林作戰(zhàn)帶來的瘧疾侵?jǐn)_。雖然美國在第二次世界大戰(zhàn)時已經(jīng)有了對付瘧疾的成功經(jīng)驗，備足了抗瘧藥物，但是這些藥物的效果并不好。在西方的封鎖下，越南更是無法得到抗瘧藥物，而自身又無生產(chǎn)能力，面臨無藥可用的絕境，只得向中國求助。但是患病士兵服用了中國醫(yī)藥專家?guī)サ乃幬镏?，也沒有多大效果。

問題究竟出在哪里？原來，在人類與瘧疾斗爭的同時，瘧原蟲也在頑固地掙扎、演化，在長期的進(jìn)化過程中，瘧原蟲已形成一種自我保護(hù)的能力——它對藥物產(chǎn)生了抗體，從而形成抗藥性，致使抗瘧藥物失效。為了解決瘧原蟲的抗藥問題，中國于1967年成立了“全國瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室”，全國有500多名研究人員參加到尋找抗瘧藥物的“大戰(zhàn)”中。

為了尋找最有效的抗瘧疾藥物，中國研究人員決定從中藥、西藥兩方面著手：西藥方面按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段研制新藥的途徑，廣泛篩選化學(xué)物質(zhì)，合成新的化合藥物；中藥方面則是集中較多的人力，從中醫(yī)藥中篩選，尋找新藥。畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系、又有從事中醫(yī)學(xué)研究工作經(jīng)驗的屠呦呦，被任命為一個研究小組的組長，負(fù)責(zé)進(jìn)行中草藥抗瘧疾的研究。

從古籍中“走出”的中國神藥

1972年3月，中國中醫(yī)研究院發(fā)現(xiàn)，一味中草藥的提取物對治療瘧疾效果不錯，這味中草藥就是青蒿。青蒿是一年生草本植物，會散發(fā)出一種奇特的香氣，常生長于低海拔且濕潤的河岸邊沙地、山谷、路旁等，也少量生長于濱海地區(qū)。

青蒿古名“菣”（qìn），意為“治療瘧疾之草”。青蒿治療瘧疾的確切記載，最早見于公元304年葛洪所著的《肘后備急方》一書。屠呦呦在查閱《肘后備急方》時看到治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！蓖肋线习l(fā)現(xiàn)其中記述使用青蒿抗瘧是通過“絞汁”，而不是使用傳統(tǒng)的“水煎”方法，馬上悟到以往利用青蒿治療瘧疾失敗的原因：這種中草藥可能有忌高溫的特性。因此，屠呦呦改用低沸點溶劑（比如乙醚）處理青蒿，果然藥效明顯提高。在發(fā)現(xiàn)青蒿素的過程中，用乙醚提取是關(guān)鍵一步，突破了以前的研究瓶頸。經(jīng)過190次的反復(fù)試驗，最后第191次終于分離出青蒿中的有效抗瘧成分青蒿素，顯示對老鼠瘧原蟲有百分之百的抑制率。

其實，由于青蒿中的青蒿素含量并不高，它不是制藥的唯一原料。現(xiàn)在的藥物青蒿素主要來自黃花蒿，這種植物有臭味，所以在傳統(tǒng)的中藥中不受人待見。屠呦呦說：“青蒿只是傳統(tǒng)中草藥中的一個類別，其中包括了6種不同的中草藥，每一種都包含了不同的化學(xué)成分，治療瘧疾的效果也有所不同?！?/p>

屠呦呦等人通過反復(fù)實驗和研究分析發(fā)現(xiàn)，蒿類植物含有抗瘧藥效的部分是葉片，而非其他部位，而且只有新鮮的葉子才含青蒿素有效成分。課題組還發(fā)現(xiàn)，最佳采摘時機是在植物即將開花之前，那時葉片中所含青蒿素最豐富。

此后，屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的研究小組與多家研究所合作，對青蒿素里有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了測定，并對其進(jìn)行改造，最終獲得抗瘧療效顯著的蒿甲醚、青蒿琥珀酸酯。這兩個化合物被國家批準(zhǔn)成藥，并在全球成功挽救了數(shù)以百萬計的生命。正是因為屠呦呦在青蒿素研究中的突破性貢獻(xiàn)，諾貝爾評獎委員會決定授予她2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

有了青蒿素，瘧疾再也不可怕

1976年1月，柬埔寨爆發(fā)瘧疾，由于瘧原蟲己經(jīng)獲得抗藥性，所以疫情一時難以得到控制。我國政府應(yīng)柬埔寨政府要求，派出了一支醫(yī)療隊。醫(yī)療隊攜帶的青蒿素藥物在柬埔寨大顯神威，挽救了一大批瘧疾患者的生命。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)還引起世界衛(wèi)生組織的注意。1982年12月5日，世界衛(wèi)生組織致函我國衛(wèi)生部部長錢信忠說，鑒于多種抗藥性惡性瘧原蟲帶來的世界性嚴(yán)重威脅，世界衛(wèi)生組織瘧疾治療科學(xué)工作組希望和中國合作，一起探討進(jìn)一步研發(fā)這類新藥的可能性。此后，我國與世界衛(wèi)生組織進(jìn)行了長達(dá)6年的青蒿素合作研究。

雖然青蒿素具有非常好的治療瘧疾的效果，但是提取青蒿素的原料黃花蒿貴且稀缺。在近幾十年時間里，科學(xué)家一直在研究人工合成青蒿素，但收效甚微。從20世紀(jì)80年代初開始，國內(nèi)外許多著名化學(xué)公司進(jìn)行了長達(dá)30年的化學(xué)合成研究，但回報率過低，難以形成產(chǎn)業(yè)化。近年來，我國人工青蒿素的研究有了新進(jìn)展，上海交通大學(xué)張萬斌教授帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊，歷時7年完成了通過化學(xué)方法高效合成青蒿素的流程。這使青蒿素實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。

目前，青蒿素是我國唯一獲國際認(rèn)可的原創(chuàng)新藥。以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾標(biāo)準(zhǔn)療法。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區(qū)約2.4億人口受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬人因此避免了瘧疾導(dǎo)致的死亡。

與屠呦呦同時獲獎的科學(xué)家

人類和其他大型動物并不是地球上唯一的居住者，許多其他生物同我們共存，包括一些對人類有害甚至致命的生物。許多寄生蟲能導(dǎo)致疾病發(fā)生，因此防治寄生蟲類疾病是人類健康領(lǐng)域的頭等大事之一。

2015年10月5日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎一半授予中國女藥學(xué)家屠呦呦，另外一半授予愛爾蘭藥物學(xué)家威廉·坎貝爾和日本藥物學(xué)家大村智，表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。威廉·坎貝爾和大村智的貢獻(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了一種新的藥物，名為阿維菌素，其衍生產(chǎn)品降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發(fā)病率，同時還能有效對抗其他寄生蟲病，治療效果顯著。