塞來昔布多模式鎮(zhèn)痛用于婦科子宮切除手術(shù)的臨床研究

代海濱，徐苗苗，李偉彥，朱四海，嵇 晴，吳智方，段滿林，徐建國

患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)是一種臨床上經(jīng)常應(yīng)用的術(shù)后鎮(zhèn)痛模式，應(yīng)用的主要藥物是阿片類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛效果確切，但是具有同時(shí)引起惡心、嘔吐、瘙癢、尿潴留及呼吸抑制等不良反應(yīng)。近年來，手術(shù)后急性疼痛治療提倡應(yīng)用多模式鎮(zhèn)痛方式［1-2］。即同時(shí)聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，如阿片類藥物和非甾體類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用，目的在于既減少了阿片類藥物的使用量和不良反應(yīng)，又增強(qiáng)了單純使用阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。而且，有研究報(bào)道，聯(lián)合使用阿片類藥物和非甾體類藥物，不僅對(duì)患者術(shù)后靜息狀態(tài)的疼痛鎮(zhèn)痛效果良好，而且對(duì)術(shù)后運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的疼痛鎮(zhèn)痛效果也較好［3-4］。

塞來昔布是口服的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥中最新的一種，其藥理作用機(jī)制是選擇性抑制環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，而幾乎不抑制環(huán)氧合酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1)。塞來昔布通過抑制外周和中樞的環(huán)氧化酶-2，能有效地治療各種急性疼痛和各種骨關(guān)節(jié)慢性疼痛，且對(duì)胃腸道安全性更好。近來，塞來昔布的應(yīng)用逐年增多，目前的研究［5-6］也表明，其鎮(zhèn)痛作用良好，并且不良反應(yīng)很小。

然而，塞來昔布聯(lián)合阿片類藥物，對(duì)術(shù)后疼痛，特別是運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的疼痛的鎮(zhèn)痛作用，目前報(bào)道較少。為了系統(tǒng)探討阿片類藥物和非甾體類藥物聯(lián)合應(yīng)用的多模式鎮(zhèn)痛效果，我們選擇了傳統(tǒng)的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥嗎啡注射液，聯(lián)合最新的非甾體類鎮(zhèn)痛藥塞來昔布膠囊，在術(shù)前或(和)術(shù)后口服塞來昔布并聯(lián)合靜脈給予嗎啡行PCA鎮(zhèn)痛，觀察對(duì)患者術(shù)后靜息狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)疼痛的鎮(zhèn)痛作用及對(duì)嗎啡用量的影響。

本研究選擇我院住院的擇期擬行經(jīng)腹子宮切除手術(shù)的患者，觀察塞來昔布聯(lián)合嗎啡行多模式鎮(zhèn)痛的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用和對(duì)嗎啡用量的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及分組 本試驗(yàn)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):倫理委員會(huì)2011 NLY--009)，并征得患者同意，均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn):ASAⅠ或Ⅱ級(jí)，年齡20～60歲，體重﹤80 kg，擬擇期行經(jīng)腹子宮(次全切除、或全切除)切除手術(shù)患者60例。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)非甾體抗炎藥過敏者;②6個(gè)月內(nèi)有消化道潰瘍病史者;③患有凝血功能紊亂者;④長期使用與塞來昔布有相互作用的藥物者;⑤術(shù)前需輸血者;⑥有支氣管哮喘者;⑦正在使用依洛沙星、洛美沙星、諾氟沙星的患者;⑧圍術(shù)期用糖皮質(zhì)激素者;⑨術(shù)前接受放療、化療等免疫抑制劑治療的患者;⑩術(shù)前心、肝、腎功能檢查異常的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)中出血量超過800 ml者，或者術(shù)中、術(shù)后需輸血者，以及手術(shù)中麻醉方式改為全身麻醉者。

病例分組:將手術(shù)患者隨機(jī)分為超前鎮(zhèn)痛組、術(shù)后鎮(zhèn)痛組和對(duì)照組三組，每組各20例。超前鎮(zhèn)痛組:術(shù)前2 h給予患者口服塞來昔布200 mg(規(guī)格膠囊，每粒200 mg，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，術(shù)后距第一次給藥12 h、24 h再次分別口服200 mg。術(shù)后鎮(zhèn)痛組:術(shù)后即刻口服塞來昔布200 mg，術(shù)后距第一次給藥12 h、24 h再次分別口服200 mg。對(duì)照組:術(shù)前2 h給予口服安慰藥，術(shù)后距第一次給藥12 h、24 h再次分別口服安慰藥。安慰藥為復(fù)合維生素片(規(guī)格復(fù)方片劑，上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))。

1.2 麻醉方法 患者入手術(shù)室后，開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度，側(cè)臥位下于L2～3之間椎間隙穿刺，采用腰硬聯(lián)合麻醉，并行硬膜外腔置管，向頭端留置導(dǎo)管3～4 cm。蛛網(wǎng)膜下隙給藥為 0.75% 布比卡因 1.7 mL+10%GS 0.3 mL，調(diào)節(jié)麻醉的最高阻滯平面(以冷覺消失判斷阻滯平面)到達(dá)T4～5平面，開始婦科手術(shù)。如果手術(shù)時(shí)間較長時(shí)，術(shù)中硬膜外追加藥物，給予2%利多卡因3 mL(試驗(yàn)量)和0.75%羅哌卡因10 mL維持。每組患者術(shù)后均靜脈給予嗎啡電子鎮(zhèn)痛泵行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。鎮(zhèn)痛泵個(gè)體化配置，配方為嗎啡2 mg/kg，加昂丹司瓊16 mg，用生理鹽水稀釋至200 mL，負(fù)荷劑量4 mL，背景輸注量0.5 mL/h，單次給藥劑量2 mL/次，鎖定時(shí)間8 min。

疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):采用視覺模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale，VAS)判斷患者術(shù)后靜息狀態(tài)及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的鎮(zhèn)痛效果。VAS評(píng)判標(biāo)準(zhǔn):0為無痛，﹤3為良好，3～4為基本滿意，≥5為差，10為劇痛。靜息狀態(tài)的疼痛，指休息痛，術(shù)后患者臥床不動(dòng)自我感受的疼痛程度［7］。運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的疼痛，指翻身、起床或者下床走動(dòng)時(shí)自我感受的疼痛程度［7］。

1.3 觀察項(xiàng)目 ①分別于術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h行靜息狀態(tài)的VAS評(píng)分。②分別于術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h行運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的VAS評(píng)分。③分別觀察并記錄術(shù)后1～12 h、13～24 h、25～36 h、37～48 h四個(gè)時(shí)間段的嗎啡用量和術(shù)后24 h、48 h的嗎啡總用量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。各組患者的一般臨床資料比較，應(yīng)用單因素方差分析。在術(shù)后4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，各組的靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分比較，應(yīng)用多個(gè)樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)和兩個(gè)獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(因?yàn)閿?shù)據(jù)方差不齊)。在術(shù)后4個(gè)時(shí)間段的嗎啡用量及術(shù)后24 h、48 h的嗎啡總用量，各組之間的比較，應(yīng)用單因素方差分析和LSD檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 三組患者在年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間和硬膜外追加羅哌卡因的患者例數(shù)等一般情況方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 三組患者一般情況資料(±s)

表1 三組患者一般情況資料(±s)

硬膜外加藥的例數(shù)超前鎮(zhèn)痛組組別 n 年齡(x± s，歲) 體質(zhì)量(±s，kg) 手術(shù)時(shí)間(x ± s，h)20 47.3 ±10.9 66.8 ±7.9 2.1 ±0.5 4術(shù)后鎮(zhèn)痛組 20 49.5 ±14.2 69.1 ±8.8 2.0 ±0.4 3對(duì)照組20 48.7 ±12.8 67.6 ±9.2 2.2 ±0.6 4

表2 三組患者的靜息狀態(tài)VAS評(píng)分(±s)

表2 三組患者的靜息狀態(tài)VAS評(píng)分(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05

48 h超前鎮(zhèn)痛組 20 1.2 ±0.7* 0.7 ±0.5*組別 n 術(shù)后6h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后20 4.4 ±1.6 2.4 ±1.6 1.7 ±2.4 0.5 ±0.8 0.5 ±0.7 0.2 ±0.4術(shù)后鎮(zhèn)痛組 20 2.2 ±1.6* 0.9 ±1.2* 0.3 ±0.8 0.0 ±0.0對(duì)照組

表3 三組患者的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分(±s)

表3 三組患者的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05;與術(shù)后鎮(zhèn)痛組比較，▲P＜0.05

48 h超前鎮(zhèn)痛組 20 2.3±0.8＊▲ 1.8±0.9*組別 n 術(shù)后6 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后20 5.4 ±1.7 3.5 ±1.4 2.8 ±2.3 1.1 ±1.1 1.5 ±1.2 1.0 ±0.9術(shù)后鎮(zhèn)痛組 20 3.8 ±1.8* 2.0 ±1.4* 1.2 ±0.9 0.5 ±0.7對(duì)照組

表4 三組患者各個(gè)時(shí)間段鎮(zhèn)痛泵的嗎啡用量(mg，±s)

表4 三組患者各個(gè)時(shí)間段鎮(zhèn)痛泵的嗎啡用量(mg，±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05

總量超前鎮(zhèn)痛組 20 18.2 ±7.2 4.7 ±1.8* 4.2 ±1.5 3.8 ±0.8 22.9 ±8.8* 31.0 ±10.0組別 n 術(shù)后1～12 h 術(shù)后13～24 h 術(shù)后25～36 h 術(shù)后37～48 h 術(shù)后24 h總量 術(shù)后48 h*±15.9 46.7 ±19.7術(shù)后鎮(zhèn)痛組 20 20.8 ±13.4 7.2 ±4.0* 4.9 ±1.7 3.8 ±0.9 27.9 ±16.5 36.6 ±16.6對(duì)照組 20 23.8 ±11.4 12.3 ±6.9 6.7 ±4.7 4.0 ±0.6 36.1

2.2 術(shù)后4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的靜息狀態(tài)VAS評(píng)分結(jié)果術(shù)后在靜息狀態(tài)，進(jìn)行VAS評(píng)分，結(jié)果顯示超前鎮(zhèn)痛組和術(shù)后鎮(zhèn)痛組在術(shù)后6 h、12 h、24 h及48 h的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，在術(shù)后6 h、12 h的2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，超前鎮(zhèn)痛組優(yōu)于對(duì)照組，且術(shù)后鎮(zhèn)痛組也優(yōu)于對(duì)照組(表2)。

2.3 術(shù)后4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)VAS評(píng)分結(jié)果術(shù)后在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，進(jìn)行VAS評(píng)分，結(jié)果顯示在術(shù)后6 h，超前鎮(zhèn)痛組優(yōu)于術(shù)后鎮(zhèn)痛組;其余3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，在術(shù)后6 h、12 h，超前鎮(zhèn)痛組優(yōu)于對(duì)照組，術(shù)后鎮(zhèn)痛組也優(yōu)于對(duì)照組;其余2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

2.4 嗎啡用量結(jié)果

2.4.1 術(shù)后各時(shí)間段的嗎啡用量 在術(shù)后4個(gè)時(shí)間段的嗎啡用量中，三組進(jìn)行兩兩比較，僅在術(shù)后13～24 h的時(shí)間段有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且在此時(shí)間段內(nèi)，超前鎮(zhèn)痛組與術(shù)后鎮(zhèn)痛組無差異;但是，超前鎮(zhèn)痛組與對(duì)照組、術(shù)后鎮(zhèn)痛組與對(duì)照組都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

2.4.2 術(shù)后的嗎啡總用量 在嗎啡的總用量方面，三組進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后24 h總量和48 h總量方面，僅超前鎮(zhèn)痛組與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，其余各組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

3 討論

目前在急性鎮(zhèn)痛治療體系中，提倡多模式鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛和個(gè)體化鎮(zhèn)痛，旨在通過聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，解決患者對(duì)止痛藥需求的個(gè)體差異，降低并發(fā)癥發(fā)生率，消除患者痛苦。塞來昔布通過中樞抑制COX-2，抑制痛覺超敏，提高痛閾，使患者對(duì)疼痛的感覺減輕［6］。有研究認(rèn)為，術(shù)前應(yīng)用COX-2抑制劑，可以減少術(shù)后中樞性鎮(zhèn)痛藥的用量以及增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果［8］，但是目前對(duì)于術(shù)前或術(shù)后使用塞來昔布治療術(shù)后急性疼痛的方法還有許多爭論［9-11］。

本研究結(jié)果顯示，在治療靜息狀態(tài)的疼痛方面，塞來昔布術(shù)前或術(shù)后使用起到的鎮(zhèn)痛作用相似，但是術(shù)前或術(shù)后使用在術(shù)后早期(術(shù)后12 h)都較安慰劑組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)越。在治療運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的疼痛方面，塞來昔布術(shù)前使用較術(shù)后使用在術(shù)后極早期(術(shù)后6 h)鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)越。而且，無論術(shù)前或術(shù)后使用，在術(shù)后早期(術(shù)后12 h)，都較安慰劑組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)越。

塞來昔布的聯(lián)合使用，減少了嗎啡的用量，且術(shù)前使用，減少嗎啡的用量最明顯。在中樞性鎮(zhèn)痛藥嗎啡用量方面，塞來昔布術(shù)前或術(shù)后使用，都可以在術(shù)后早期(術(shù)后24 h內(nèi))，減少嗎啡的用量，而且，術(shù)前使用較術(shù)后使用，對(duì)整個(gè)鎮(zhèn)痛階段的嗎啡總用量減少更明顯。本研究中塞來昔布的用法，與既往有關(guān)骨科全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究［12］略有差異，但是，關(guān)于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的研究結(jié)果相似。塞來昔布的使用，都能起到鎮(zhèn)痛作用，且以術(shù)后早期(術(shù)后12 h)的鎮(zhèn)痛效果明顯。另一項(xiàng)有關(guān)鎮(zhèn)痛效果的研究［13］也表明，超前鎮(zhèn)痛組可以大大減少鎮(zhèn)痛藥曲馬多的用量，與本研究的結(jié)果超前鎮(zhèn)痛組減少嗎啡用量相似。近期國外的一項(xiàng)研究［14］與本研究結(jié)果非常相似，表明術(shù)前或術(shù)后使用塞來昔布，都能減少嗎啡用量，而且，以術(shù)前使用更為明顯。

本研究顯示，從術(shù)前2 h，給予患者口服塞來昔布，就可對(duì)術(shù)后疼痛有較好的協(xié)同鎮(zhèn)痛效果，并能減少嗎啡的使用量。既往的研究，大都術(shù)前3 d或1 d，開始口服塞來昔布。這種提前較長時(shí)間的方法沒有必要。同時(shí)，本研究也顯示，術(shù)前開始使用塞來昔布，對(duì)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)疼痛的鎮(zhèn)痛效果更好。這將有利于手術(shù)后患者早期下床活動(dòng)，減少術(shù)后下肢靜脈血栓的形成。

綜上所述，塞來昔布在術(shù)前、術(shù)后都應(yīng)使用，并且術(shù)前開始使用，對(duì)靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)越，并減少嗎啡的用量更明顯。這種新型的多模式鎮(zhèn)痛方式，將在今后的臨床工作中可能有較大的推廣意義。

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