探秘腫瘤細(xì)胞生長“溫床”——記北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授羅云萍

本刊記者 徐 賽

癌癥，作為人類健康的第一大殺手，一直被社會(huì)廣泛關(guān)注。據(jù)國際衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，近年來，因環(huán)境污染、非健康飲食、不良生活習(xí)慣所導(dǎo)致的癌癥人群逐年擴(kuò)大，其死亡率一直呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

醫(yī)學(xué)上認(rèn)為的癌，是指一類最常見的惡性腫瘤。腫瘤是局部組織細(xì)胞在致瘤因素的影響下，逐漸喪失對(duì)正常細(xì)胞生長的調(diào)控能力而產(chǎn)生的一種新生物，它一旦出現(xiàn)，會(huì)惡性生長，最終演變成吞噬正常組織器官的惡魔，最終導(dǎo)致人體死亡?！澳[瘤細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)移是在適宜于它的環(huán)境中進(jìn)行的，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞與其中的其他細(xì)胞間的相互作用是腫瘤生長和侵潤的重要促進(jìn)因素?！痹诹_云萍看來，探究腫瘤微環(huán)境中的各類細(xì)胞之間的相互作用，對(duì)腫瘤防控起著關(guān)鍵性作用。

浩瀚研究，十年不懈

每個(gè)人的人生道路上都會(huì)面臨多重選擇，羅云萍亦如是，她在人生道路的選擇上，也曾迷茫，也曾堅(jiān)定。高考后專業(yè)選擇的迷茫，最后聽從了父母的建議，從“醫(yī)”而終，在醫(yī)學(xué)研究道路上堅(jiān)定前行，創(chuàng)造了一個(gè)又一個(gè)科研成果。

2001年，羅云萍在重慶醫(yī)科大學(xué)獲博士學(xué)位后，緊接著，遠(yuǎn)赴美國Scripps研究中心Dr. Reisfeld 教授實(shí)驗(yàn)室作為博士后從事腫瘤免疫研究，當(dāng)時(shí)的研究方向集中在腫瘤免疫逃逸機(jī)制、機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生的關(guān)系以及腫瘤的基因和免疫治療的基礎(chǔ)研究。博士后生涯結(jié)束后，作為高級(jí)研究員，她繼續(xù)從事腫瘤免疫研究，并同時(shí)進(jìn)行腫瘤干細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞特別是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞關(guān)系的研究工作。

這十年，羅云萍在美國度過了人生中最美好的青春年華，這期間與國際腫瘤研究領(lǐng)域中的泰斗、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者們一同生活、搞科研，也讓她對(duì)該領(lǐng)域研究更加自信從容，也為回國后一直執(zhí)著于腫瘤細(xì)胞研究奠定了基礎(chǔ)。

腫瘤微環(huán)境，深度探索

眾所周知，腫瘤微環(huán)境能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞提供必要的生長元素，堪稱“溫床”。探究腫瘤微環(huán)境中的各類細(xì)胞的作用及機(jī)理，能為臨床上腫瘤的診療技術(shù)提供新策略和思路。2010年，羅云萍回國后，積極投身國內(nèi)腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科研工作，帶領(lǐng)本團(tuán)隊(duì)與外校開展多類項(xiàng)目合作，取得了一系列階段性成果。

2011年，羅云萍團(tuán)隊(duì)小組在“非可控性炎性微環(huán)境對(duì)腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的調(diào)控及其新的治療策略的探索”項(xiàng)目中，重點(diǎn)研究腫瘤微環(huán)境（TME）中“Niche”細(xì)胞如何通過與惡性實(shí)體瘤腫瘤干細(xì)胞（CSCs）相互作用達(dá)到維持CSCs的特性，包括其自我更新、高水平表達(dá)耐藥基因等。在實(shí)驗(yàn)期間，他們發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞D121中存在一具有腫瘤干細(xì)胞特性的細(xì)胞亞群-SP側(cè)群細(xì)胞，轉(zhuǎn)錄因子Sox-2在D121癌細(xì)胞中高表達(dá)，在保持SP側(cè)群細(xì)胞的干細(xì)胞特性中扮演一個(gè)重要的角色，是一具有腫瘤治療潛力的靶向分子。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中，TAM在腫瘤干細(xì)胞功能的保持中起關(guān)鍵作用證明了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的新的作用機(jī)制，建立了以EGFR/Stat3/Sox-2信號(hào)通路為靶標(biāo)的針對(duì)乳腺癌腫瘤干細(xì)胞的腫瘤治療措施。

羅云萍分析說，大量臨床實(shí)驗(yàn)表明，CSCs是具有自我更新能力和多項(xiàng)分化潛能的細(xì)胞亞群，在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起著決定性作用。其余的細(xì)胞，盡管能夠活躍地增殖并構(gòu)成了腫瘤組織的絕大部分，但是它們均處于相對(duì)分化狀態(tài)。因此，CSCs的自我更新特性是腫瘤生長的主要驅(qū)動(dòng)力。

2012年，她與南開大學(xué)、四川大學(xué)、中南大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)等聯(lián)合開展了“腫瘤干細(xì)胞在實(shí)體腫瘤發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制研究”項(xiàng)目的聯(lián)合攻關(guān)，研究CSCs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中的作用及機(jī)理。他們?cè)贑SCs分子遺傳特征和干細(xì)胞特性維持的關(guān)鍵蛋白，CSCs與TME的相互作用機(jī)理，CSCs放療抵抗及靶向，CSCs多種干預(yù)方法研究取得了進(jìn)展。這些研究，更深層次地揭開腫瘤微環(huán)境中腫瘤干細(xì)胞分子的神秘面紗，為臨床上惡性實(shí)體瘤的治療提供了理論依據(jù)，并對(duì)CSCs早期診治腫瘤的開辟了一條新途徑。

羅云萍協(xié)和實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)

2015年，羅云萍主持“分泌型micro RNA調(diào)控巨噬細(xì)胞表型機(jī)制及其作為診斷標(biāo)記物可行性探索”項(xiàng)目，她認(rèn)為在絕大多數(shù)的惡性腫瘤組織中，巨噬細(xì)胞是白細(xì)胞浸潤的主要組分。因其具有吞噬、抗原提呈、抗菌解毒、組織重建等多種功能，并可分泌多種生長因子、細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分、前列腺素和多種酶類等，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)展以及免疫耐受過程中扮演核心角色，同時(shí)人體血液中腫瘤細(xì)胞來源的分泌型microRNA，尤其是微囊包裹的microRNA可以穩(wěn)定存在，其對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的表型調(diào)控是腫瘤微環(huán)境形成的重要事件，并始終伴隨著腫瘤的發(fā)展。因此，若能找到人體血液中腫瘤來源的分泌型microRNA，把它對(duì)腫瘤微環(huán)境，尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)的方式，通過miRNA對(duì)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（NF-Kb和Fra-1等）的調(diào)控，改變腫瘤巨噬細(xì)胞的表型和功能，確定其作用機(jī)制，最終結(jié)合臨床樣本，把某些分泌型 microRNA作為臨床診斷標(biāo)記物呈現(xiàn)出來，就能大大提高了臨床腫瘤的治療效果。

教學(xué)科研，貴在堅(jiān)持

羅云萍回國后任職于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系當(dāng)起了一線教師。

“做老師，就要擔(dān)負(fù)起育人的責(zé)任”。面對(duì)身份的轉(zhuǎn)換，羅云萍組建團(tuán)隊(duì)，提攜后輩，為國內(nèi)醫(yī)學(xué)教育領(lǐng)域兢兢業(yè)業(yè)。她認(rèn)為，雖然目前科研任務(wù)繁重，但為中國醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域培養(yǎng)新生力量同樣不容忽視。在教育學(xué)生方面，羅云萍強(qiáng)調(diào)，科研貴在堅(jiān)持，著重培養(yǎng)學(xué)生的毅力尤其重要，“人與人相比不是誰更聰明，而是堅(jiān)持下去了就比別人聰明”，“遇到困難時(shí)不能輕易放棄，要從多個(gè)角度去攻克”。

回國已過五年，家人都在重慶，羅云萍卻只身一人留在北京當(dāng)起了“北漂”?？v然與家人聚少離多，但醉心于科研與教學(xué)的樂趣仍是羅云萍甘愿堅(jiān)持下去的動(dòng)力。

十年磨一劍，在旁人看來日復(fù)一日的實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)、再實(shí)驗(yàn)，枯燥無趣，但在羅云萍眼中卻是件理所當(dāng)然的事情，“要熱愛它”，“科研急不得，慢慢堅(jiān)持才會(huì)出成果”。正是得益于像這樣竭盡全力的科研工作者，才足以讓人相信腫瘤疾病不再是人類健康的隱形殺手，必定會(huì)為人類所攻克。