聯(lián)合使用替羅非班對(duì)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心肌標(biāo)志物及近期臨床療效的影響＊

袁 東，程 平

1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心血管內(nèi)科（重慶 400042）；2.重慶市璧山區(qū)大路街道中心衛(wèi)生院（重慶 402771）

非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（non－ST－elevation acute coronary syndrome，NSTE－ACS）是常見的心血管危重癥之一，嚴(yán)重威脅患者身體健康，導(dǎo)致死亡率明顯增加［1］。NSTE－ACS的病理基礎(chǔ)主要表現(xiàn)為斑塊破裂繼發(fā)血栓形成，其中血小板聚集在血栓形成過程中發(fā)揮重要作用［2］。相關(guān)臨床研究［3－4］證實(shí)，抗血小板聚集的藥物（如阿司匹林、氯吡格雷等）對(duì)NSTE－ACS的治療具有較好臨床效果，但在急性期，其抑制血小板聚集的作用往往有限。近年來，大規(guī)模臨床研究證實(shí)，替羅非班作為一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可有效抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓形成的作用［5］。本研究選擇NSTE－ACS患者作為研究對(duì)象，旨在觀察聯(lián)合使用替羅非班對(duì)其治療后的心肌損傷標(biāo)志物及近期臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2014年12月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科診斷入院的NSTE－ACS患者453例，男285例，女168例，年齡（61.2±10.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年美國心臟協(xié)會(huì)制定的NSTEACS診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有血小板功能異常或血小板減少病史；2）有消化道出血及腦卒中病史；3）肝、腎功能不全；4）近期使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（替洛非班＋常規(guī)治療）和對(duì)照組（常規(guī)治療）。試驗(yàn)組232例，其中男145例，女87例，年齡（60.5±9.7）歲；對(duì)照組221例，其中男140例，女81例，年齡（61.5±9.9）歲。兩組患者性別、年齡、病史及基線指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究方案得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書（表1）。

表1 兩組一般臨床資料比較［±s，n（%）］

表1 兩組一般臨床資料比較［±s，n（%）］

高血壓史 糖尿病史 高脂血癥史 吸煙史對(duì)照組 221 140/81 61.5±9.9 26.8±3.6 146（66.1）45（20.4）105（47.5）55（24.9）組別例數(shù) 男/女 年齡/歲 體質(zhì)量指數(shù)/（kg·m－2）試驗(yàn)組 232 145/87 60.5±9.7 26.4±3.9 150（64.7）43（18.5）116（50.0）52（22.4）χ2/t 0.79 0.22 0.09 0.17 0.26 0.48 0.53 P 0.634 0.784 0.945 0.812 0.753 0.701 0.693

1.2 治療方法

對(duì)照組予常規(guī)治療，包括抗小板治療（同時(shí)予腸溶阿司匹林片口服300mg負(fù)荷劑量后改為100mg口服，1次/d；氯吡格雷口服300mg負(fù)荷劑量后，次日改為75mg，1次/d）；抗凝治療（皮下注射低分子量肝素鈉注射液4 000IU，1次/12h，療程5～7d）；抗心肌缺血治療（硝酸脂類、血管緊張素抑制劑及β－受體阻滯劑等藥物）；調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊治療（他汀類降脂藥物）。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用替羅非班進(jìn)行治療，首先予以負(fù)荷劑量10μg/（kg·min）靜脈推注，后0.15μg/（kg·min）靜脈泵入，維持36h。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

所有研究對(duì)象均在治療前及治療后24h空腹抽取靜脈血3mL，以離心半徑18cm，3 000r/min，離心15min，分離血清。通過ELISA法檢測(cè)肌鈣蛋白T（cTnT）及肌酸激酶同工酶（CKMB），免疫散射比濁法檢測(cè)血清C－反應(yīng)蛋白（CRP）水平，各項(xiàng)操作嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 臨床預(yù)后指標(biāo)

觀察入院期間及隨訪30d內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率，包括急性心肌梗死、心源性死亡及頑固性心絞痛等。血小板聚集率分析：采用比濁法檢測(cè)兩組治療前后24h血小板聚集率。出血事件發(fā)生率：根據(jù)TIMI標(biāo)準(zhǔn)分為重度出血、輕度出血及無顯著意義出血。重度出血指顱內(nèi)出血、明顯出血致血紅蛋白下降＞50g/L；輕度出血：肉眼血尿、嘔血、出血致血紅蛋白降低＞30g/L；無顯著意義出血：出血量未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)結(jié)合率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物比較

兩組治療前血清CRP、cTnT及CKMB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療24h后，試驗(yàn)組血清CRP、cTnT及CKMB水平明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后血清CRP、cTnT及CKMB水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清CRP、cTnT及CKMB水平比較（±s）

組別例數(shù) CRP/（mg·L－1）cTnT/（ng·mL－1）CKMB/（ng·mL－1）治療前 治療后對(duì)照組 221 11.2±3.2 24.6±3.5 0.72±0.11 1.25±0.18 0.治療前 治療后 治療前 治療后66±0.14 1.46±0.21試驗(yàn)組 232 10.8±2.8 17.4±3.1 0.69±0.13 0.98±0.12 0.71±0.17 1.13±0.19 t 0.23 9.53 0.21 8.83 0.20 7.94 P 0.781 0.012 0.790 0.018 0.794 0.025

2.2 兩組心血管不良事件發(fā)生情況比較

入院及出院隨訪30d期間，試驗(yàn)組主要心血管事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組主要心血管事件發(fā)生率比較 ［n（%）］

2.3 兩組治療后血小板聚集率及出血事件發(fā)生率比較

對(duì)照組血小板聚集率由治療前0.63±0.18降至0.38±0.13；試驗(yàn)組由治療前0.65±0.16降至0.26±0.11。兩組治療后血小板聚集率均明顯降低，其中試驗(yàn)組降低更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均未出現(xiàn)重度出血患者，兩組輕度出血及無顯著意義出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組治療后血小板聚集率及出血事件發(fā)生率比較

3 討論

NSTE－ACS是在冠狀動(dòng)脈硬化斑塊形成的基礎(chǔ)上，繼發(fā)斑塊破裂，引起血栓形成，導(dǎo)致冠脈不完全閉塞的臨床綜合征［7］。根據(jù)心肌損傷生物標(biāo)記物水平，NSTE－ACS分為不穩(wěn)定型心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死。NSTE－ACS的血栓形成主要表現(xiàn)為以血小板成分為主的白色血栓，因此抗血小板聚集的藥物治療具有重要臨床作用。

目前，臨床常采用抗血小板聚集藥物阿司匹林和氯吡格雷來降低NSTE－ACS發(fā)生缺血及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［8］。阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧化酶活性，阻斷血栓烷A2途徑來抑制血小板聚集；而氯吡格雷則通過特異性抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，以達(dá)到抑制血小板聚集的作用。阿司匹林和氯吡格雷雖然從不同途徑阻斷血小板聚集，然而，在急性期，特別是中高危的NSTE－ACS患者，其抑制血小板聚集的作用有限，因此需要更有效的治療以抑制血小板聚集和血栓形成。已有研究［9］證實(shí)，纖維蛋白原和血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合是促進(jìn)血小板活化和聚集的最終通路，抑制其結(jié)合，可有效阻斷血小板聚集，達(dá)到抗血栓的作用。替羅非班作為一種有效的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，在臨床治療ACS方面已得到廣泛運(yùn)用。大量臨床研究［10］已證實(shí)，替羅非班可明顯降低ACS患者心血管不良事件發(fā)生率，其對(duì)NSTE－ACS患者心肌損傷標(biāo)志物及近期臨床預(yù)后的影響，目前尚未完全闡明。本研究顯示，替羅非班聯(lián)合常規(guī)治療可有效降低NSTE－ACS患者心肌損傷標(biāo)志物水平，并改善近期臨床療效。心肌損傷標(biāo)志物主要包括CKMB和cTnT，當(dāng)心肌缺血損傷時(shí)，外周血CKMB和cTnT水平明顯升高，可特異性用于ACS的臨床診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷［11］。本研究NSTE－ACS患者外周血CKMB和cTnT水平在入院檢查時(shí)即明顯升高，但試驗(yàn)組入院24h外周血CKMB和cTnT升高水平明顯低于對(duì)照組，表明替羅非班可顯著降低心肌損傷程度。進(jìn)一步檢測(cè)CRP水平，發(fā)現(xiàn)替羅非班也明顯抑制NSTE－ACS患者CRP水平升高，表明其抑制炎癥的作用在一定程度上阻止了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。臨床主要采用主要心血管事發(fā)生率來進(jìn)行NSTE－ACS患者預(yù)后評(píng)估，其發(fā)生率越高，表明預(yù)后越差［12］。本研究顯示，對(duì)照組主要心血管事件發(fā)生率為9.0%，而替羅非班組為3.9%，表明替羅非班可明顯降低NSTE－ACS患者主要心血管事件發(fā)生率。本研究試驗(yàn)組血小板聚集率較對(duì)照組明顯降低，表明替羅非班能明顯抑制血小板聚集，同時(shí)進(jìn)一步觀察出血事件發(fā)生率，兩組均未發(fā)生大出血，試驗(yàn)組僅輕度出血發(fā)生率和無顯著意義出血發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示替羅非班在達(dá)到臨床治療效果的同時(shí)，副作用小，臨床運(yùn)用較為安全。

綜上所述，NSTE－ACS患者早期聯(lián)合替羅非班治療，可有效降低心肌損傷標(biāo)志物水平，改善近期臨床療效。鑒于本研究樣本量偏小，隨訪時(shí)間較短，還有待多中心大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其功效。

［1］Roggeri A，Gnavi R，Dalmasso M，et al.Resource consumption and healthcare costs of acute coronary syndrome：a retrospective observational administrative database analysis［J］.Crit Pathw Cardiol，2013，12（4）：204－209.

［2］López－Cuenca AA，Tello－Montoliu A，Roldán V，et al.Prognostic value of mean platelet volume in patients with non－ST－elevation acute coronary syndrome［J］.Angiology，2012，63（4）：241－244.

［3］Dores H，Aguiar C，F(xiàn)erreira J，et al.Compliance of pharmacological treatment for non－ST－elevation acute coronary syndromes with contemporary guidelines：influence on outcomes［J］.Cardiovasc Diagn Ther，2014，4（1）：13－20.

［4］Paarup Dridi N，Johansson PI，L?nborg JT，et al.Tailored antiplatelet therapy to improve prognosis in patients exhibiting clopidogrel low－response prior to percutaneous coronary intervention for stable angina or non－ST elevation acute coronary syndrome［J］.Platelets，2015，26（6）：521－529.

［5］張小新，陸超靈，羅高湖，等.血栓抽吸導(dǎo)管聯(lián)合替羅非班治療急性ST段抬高型心肌梗死的遠(yuǎn)期療效分析［J］.成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，9（3）：316－318.

［6］Patel PD，Arora RR.Practical implications of ACC/AHA 2007guidelines for the management of unstable angina/non－ST elevation myocardial infarction［J］.Am J Ther，2010，17（1）：24－40.

［7］Ferraro S，Biganzoli E，Marano G，et al.New insights in the pathophysiology of acute myocardial infarction detectable by a contemporary troponin assay［J］.Clin Biochem，2013，46（12）：999－1006.

［8］Kaul U，Sethi KK，Dalal J，et al.A multicentre retrospective study to understand anti－platelet treatment patterns and outcomes of acute coronary syndrome patients in India（TRACE）［J］.Indian Heart J，2014，66（3）：334－339.

［9］De Luca G，Savonitto S，Van′t Hof AW，et al.Platelet GP IIb－IIIa Receptor Antagonists in Primary Angioplasty：Back to the Future［J］.Drugs，2015，75（11）：1229－1253.

［10］王麗麗，劉強(qiáng)，李忠紅，等.不同途徑注射替羅非班在急性心肌梗死患者直接PCI治療中的療效及安全性［J］.嶺南心血管病雜志，2012，18（5）：465－467.

［11］Aldous SJ，Richards MA，Cullen L，et al.A new improved accelerated diagnostic protocol safely identifies low－risk patients with chest pain in the emergency department［J］.Acad Emerg Med，2012，19（5）：510－516.

［12］劉積倫，武勝，周曉林，等.術(shù)前應(yīng)用替羅非班對(duì)急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療療效的分析［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41（3）：148－150.