兒童非酒精性脂肪性肝病研究的新進(jìn)展

岳保珠　王安麗　王清圖

1．山東省濰坊市婦幼保健院兒科，山東濰坊261011；2．山東省濰坊市婦幼保健院內(nèi)科，山東濰坊261011

兒童非酒精性脂肪性肝病研究的新進(jìn)展

岳保珠1王安麗1王清圖2

1．山東省濰坊市婦幼保健院兒科，山東濰坊261011；2．山東省濰坊市婦幼保健院內(nèi)科，山東濰坊261011

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指包括單純性脂肪肝以及由其演變成的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），甚至肝硬化等一系列病變的綜合征。肥胖和靜態(tài)生活方式可誘發(fā)基因重組導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生；肝臟與腸道和脂肪組織間的相互關(guān)聯(lián)、基因和環(huán)境間持續(xù)的相互作用，故上述因素在兒童NAFLD的發(fā)病機(jī)制中占有重要作用。目前人們對(duì)兒童NAFLD的自然史認(rèn)識(shí)不多，正逐步深入研究其發(fā)病機(jī)制。發(fā)病機(jī)制和組織學(xué)改變不僅可為早期診斷和非侵入性診斷手段的應(yīng)用提供依據(jù)，還可為兒童NAFLD的診治提供新思路。

非酒精性脂肪性肝??；非酒精性脂肪性肝炎；纖維化；兒童

NAFLD包括單純性脂肪肝以及由其演變的NASH、纖維化、肝硬化，甚至肝癌，嚴(yán)重威脅人類健康[1,2]，其患病率隨肥胖患病率的增高而上升，且與代謝綜合征密切相關(guān)。兒童肥胖相關(guān)性NAFLD幾乎不受其他因素影響（如體重急劇下降、藥物治療、酒精消耗等），遺傳易感性、外界環(huán)境作用為原發(fā)性NAFLD的經(jīng)典機(jī)制。本文從兒童肥胖相關(guān)性肝病的遺傳背景、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療管理等方面對(duì)兒童NAFLD的最新進(jìn)展做一概述。

1　流行病學(xué)

近20年，兒童超重/肥胖已成為全球性問題[3,4]。現(xiàn)有的無創(chuàng)或侵入性診斷測試的多變性和成本等因素，影響流行病學(xué)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）可用于初步篩查兒童NAFLD，但敏感性較差。抽樣誤差、青春期年齡、性別、種族、膚色以及遺傳傾向等因素均會(huì)影響診斷。肥胖、代謝綜合征是發(fā)病最主要的危險(xiǎn)因素，腹圍測量對(duì)診斷NAFLD的重要性超過了BMI[5,6]。

2　遺傳危險(xiǎn)因素

遺傳是NAFLD發(fā)病的主要因素，在疾病早期即起重要作用。對(duì)成年人的藥物基因組（如PNPLA3的遺傳變異）研究發(fā)現(xiàn)，rs738409 C＞G單核苷酸能編碼l148M變種，伴脂肪含量改變、ALT增高，同時(shí)使NASH和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)大大增加[7]。該l148M PNPLA3變異會(huì)改變甘油三酯含量。PNPLA3受油脂合成過程的調(diào)節(jié)，同時(shí)參與甘油三酯代謝。PNPLA3基因型影響因ALT水平持續(xù)異常而接受活檢的肥胖兒童NASH和肝纖維化的組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度。遺傳變異rs2854116SNP也與兒童脂肪肝密切相關(guān)，而不依賴PNPLA3[8]。

表1　發(fā)育年齡影響NAFLD和NASH易感性的遺傳變異

另外，某些遺傳變異的表達(dá)可能有年齡依賴性。表1可以看出遺傳多態(tài)性影響兒童NASH的易感性。

3　代謝危險(xiǎn)因素和器官軸對(duì)NAFLD進(jìn)展的影響

代謝綜合征以腹部肥胖、胰島素抵抗（IR）、葡萄糖耐量受損、血脂異常和高血壓等為基本表現(xiàn)。成人NAFLD通常伴有代謝綜合征的至少一項(xiàng)表現(xiàn)，兒童NAFLD亦是如此[9]。通過活檢確診的120例NAFLD患兒伴代謝綜合征表現(xiàn)的占65．8%，且代謝綜合征與肝纖維化程度也密切相關(guān)[10]。

根據(jù)“多次打擊”假說，IR和游離脂肪酸的堆積可使脂肪肝遭受第二次打擊，也包括導(dǎo)致脂肪組織釋放因子失衡、氧化應(yīng)激、激活特定的NRs和肝纖維化。為了中和IR，胰腺β細(xì)胞數(shù)量增加，致胰島素負(fù)荷增加，更加速肝臟脂肪沉積，導(dǎo)致NAFLD。

脂肪肝最終進(jìn)展為NASH是脂肪組織、胰腺、腸道和肝臟相互作用的結(jié)果。其中，腸道發(fā)揮了重要作用。飲食/腸道微生物群產(chǎn)生并釋放的代謝產(chǎn)物，可穿過受損的腸道滲透屏障、激活固有免疫應(yīng)答分子、作為炎性組織病變的催化劑，加重纖維化程度[11]。

4　NASH的細(xì)胞與分子機(jī)制

脂肪肝進(jìn)展為肝炎、肝硬化的突出條件是調(diào)節(jié)肝臟生理功能的多種機(jī)制共同作用結(jié)果。

4.1纖維化細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)

纖維發(fā)生主要受以下細(xì)胞調(diào)控：①內(nèi)源性成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，主要由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生；②慢性肝損傷時(shí)纖維細(xì)胞從骨髓遷移至肝臟；③潛在定植和骨髓來源的間質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞[12]。

4.2脂肪細(xì)胞因子紊亂

從脂肪變性到NASH的關(guān)鍵是脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（ILs）等的紊亂，在IR時(shí)浸潤脂肪組織。瘦素可下調(diào)胰島素受體，減輕NASH的纖維化。脂聯(lián)素可抵消瘦素的IR效應(yīng)，抑制肝星狀細(xì)胞增生，阻礙纖維化進(jìn)程[13]。NASH患者的TNF-α和ILs-6水平增高，抑制這些因子可改善NAFLD。

4.3氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂肪毒性假說

抗氧化系統(tǒng)能清除細(xì)胞代謝產(chǎn)生的活性氧（ROS），并維持正常的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。NASH患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，過量的游離脂肪酸增加肝線粒體和酶的氧化反應(yīng)，引起ROS產(chǎn)生過量，其在肝纖維化發(fā)生中至關(guān)重要。

脂肪毒性假說是NASH發(fā)病的另一機(jī)制。內(nèi)源性肝脂質(zhì)的堆積引發(fā)局灶性炎性組織反應(yīng)，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生而損傷細(xì)胞膜和DNA[14]。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的細(xì)胞毒性產(chǎn)物誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、參與肝纖維化發(fā)生。

4.4核受體在NASH中的作用

核受體（NRs）可調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)從而調(diào)控大部分細(xì)胞和代謝功能[15]。PPARs 參與肝星狀細(xì)胞的激活，其他的NRs如膽汁酸受體（FXR）等也參與NAFLD的發(fā)病機(jī)制。

5　診斷

NAFLD缺乏特定癥狀體征，故兒童NAFLD的早期檢測可有效識(shí)別潛在進(jìn)展性脂肪肝[16]，對(duì)超重/肥胖兒童進(jìn)行NAFLD篩查意義重大。

5.1常規(guī)實(shí)驗(yàn)檢查

建議10歲內(nèi)兒童（BMI在同齡兒第95百分位以上或雖處在85～94百分位間但存在高危因素）進(jìn)行ALT篩查、脂質(zhì)分析和空腹血糖測定[17]。已證實(shí)，男孩ALT閾值25．8 U/L、女孩22．1 U/L為可疑慢性肝病的可靠指標(biāo)。

5.2超聲和放射

肝脂肪變性細(xì)胞含量＞30%時(shí)超聲可檢測脂肪肝。超聲檢測脂肪變性指數(shù)和肝活檢脂肪變性程度有很好的相關(guān)性[18]。在兒童檢查中不推薦CT掃描，而MRI檢測脂肪肝有較好的敏感性。

5.3分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)前，確定肝病進(jìn)展的概率甚為重要。超聲定位肝活檢仍是明確診斷、確定嚴(yán)重程度及評(píng)估NASH后遺癥概率的金標(biāo)準(zhǔn)。BMI、血脂、IR、空腹血糖和單獨(dú)腹圍測量可作為兒童NAFLD的預(yù)測指標(biāo)。上述臨床參數(shù)可協(xié)助早期發(fā)現(xiàn)潛在重癥NAFLD。兒童NAFLD纖維化指數(shù)的計(jì)算基于腹圍、甘油三酯和年齡。透明質(zhì)酸、T1MPs等均可作為判定纖維化程度的指標(biāo)。

6　治療

目的是通過提供最新的證據(jù)來評(píng)估兒童NAFLD的治療方案。

6.1改變飲食和生活方式

飲食減肥可減少肝脂肪供應(yīng)、提高葡萄糖利用來提高胰島素敏感性，并降低ROS的生成和脂肪組織炎癥反應(yīng)。體育鍛煉減肥則主要提高肌肉細(xì)胞基質(zhì)利用率、提高胰島素敏感性。

減肥應(yīng)循序漸進(jìn)，極端減肥飲食可能導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂、加速肝損傷。研究顯示減肥2年再次活檢發(fā)現(xiàn)肝組織學(xué)改變及NAFLD活動(dòng)度積分均有明顯改善[19]。減少飽和脂肪酸攝入、增加不飽和脂肪酸及纖維素?cái)z入，兒童才能均衡飲食、健康成長。

6.2NAFLD的藥物干預(yù)

通過改變生活方式效果仍不佳的患兒，應(yīng)行藥物干預(yù)治療，包括抗氧化劑、胰島素增敏劑及細(xì)胞保護(hù)劑。

抗氧化劑可防止單純脂肪變性進(jìn)展為NASH。已知單用維生素E組、維生素E聯(lián)用維生素C組與通過生活方式干預(yù)組療效均無差異[20]。近期一大樣本多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（TONIC研究）發(fā)現(xiàn)維生素E聯(lián)用二甲雙胍能有效改善NAFLD的肝細(xì)胞腫脹，未明顯改善其他組織學(xué)改變。二甲雙胍是用于兒童的唯一胰島素增敏劑，可減輕肝脂肪變性程度、降低ALT水平[21]。

熊去氧膽酸理論上可通過保護(hù)肝細(xì)胞線粒體膜、免疫調(diào)節(jié)功能、激活抗凋亡信號(hào)途徑干預(yù)NAFLD的進(jìn)展。

腸道菌群和益生菌可減輕肝臟炎癥。研究結(jié)果表明，益生菌是另一種有益于治療部分慢性肝臟疾病包括NAFLD的一種新方法[22]。益生菌可明顯改善ALT和多糖抗體水平，而不依賴于體重、腰圍和腹部脂肪變化[23]。微生態(tài)制劑用于兒童NAFLD的治療前景廣闊。

多不飽和脂肪酸種類較多，如ω-3脂肪酸等。兒童NAFLD雙盲RCT研究[24]顯示，口服半年ω3-二十二碳六烯酸（DHA）可明顯改善“明亮肝”和胰島素敏感性，且小劑量即有效。

6.3有發(fā)展前景的新治療方法

腸促胰島素類似物和DPP-4抑制劑可增加胰島素敏感性。腸促胰島素類似物艾塞那肽，可降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。利拉魯肽可抑制DPP-4的降解[25]。選擇性DPP-4抑制劑西格列汀可提升GLP-1、GIP水平。

膽汁酸受體（FXRs）是一類可能參與NAFLD發(fā)生的NRs。膽汁酸可介導(dǎo)以下功能：改善血脂、調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、減輕肝臟炎癥和纖維化。故FXR受體激動(dòng)劑或可用于治療NAFLD[26]。

半胱胺酸是強(qiáng)力抗氧化劑，易透過細(xì)胞膜，提高脂聯(lián)素多聚體含量，改善NAFLD。

己酮可可堿在成人可對(duì)抗TNF-α作用通路、降低ALT水平和改善組織學(xué)特征，但兒童患者的應(yīng)用尚需更多研究支持。

Toll樣受體家族（TLRs）中，TLR4和TLR9可能參與NAFLD的發(fā)病。TLRs的累積致NF-κB的激活，其可能參與炎癥反應(yīng)及NASH進(jìn)展為NAFLD的機(jī)制。自然殺傷T細(xì)胞有抗TLRs通路的功能，故抗TLRs通路是一新思路[27]。

7　結(jié)論

兒童NAFLD與代謝異常綜合征和心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)有著復(fù)雜的因果關(guān)系。因此，開展先天遺傳性或后天獲得性NAFLD的發(fā)病機(jī)理研究迫在眉睫，且會(huì)有較高的臨床診斷及治療價(jià)值。目前兒童NAFLD的診斷取得一些成效，但通過大規(guī)模篩查高危兒童群體來尋求新的診斷方法勢在必行。

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New development of study in children non-alcoholic fatty liver disease

YUE Baozhu1WANG Anli1WANG Qingtu2
1．Department of Paediatrics,Maternal and Child Health Hospital of Weifang City in Shandong Province,Weifang 261011,China;2．Department of Internal Medicine,Maternal and Child Health Hospital of Weifang City in Shandong Province,Weifang261011,China

Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)is a multi-faceted disorder,which ranges from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis(NASH)with/without fibrosis．The effects of specific risk factors,such as obesity and sedentary lifestyle,on predisposing genetic settings eventually lead to the development of NAFLD．The complex interplay between genes and environment in NAFLD pathogenesis is sustained by multiple mechanisms that involve liver crosstalk with other organs and tissues,especially gut and adipose tissue．Unfortunately,natural history of pediatric NAFLD is lacking,and the etiopathogenesis is still in the process of being defined．Potential early predictors and suitable non-invasive diagnostic tools can be discovered based on the pathogenetic mechanisms and histological patterns．This will also helps to design novel treatments and a comprehensive and successful management strategy for patients．

NAFLD;NASH;Fibrosis;Children

圖1　右側(cè)腹腔妊娠孕囊周圍條索狀強(qiáng)回聲包繞（見內(nèi)文第83頁）

圖2　殘角子宮妊娠圖像（見內(nèi)文第83頁）

圖3　左側(cè)闊韌帶妊娠圖像（見內(nèi)文第84頁）

圖4　左側(cè)卵巢妊娠孕囊內(nèi)可見卵黃囊回聲（見內(nèi)文第84頁）

圖5　宮頸瘢痕妊娠圖像（見內(nèi)文第84頁）

圖6　某患者TTP、CBV和CBF圖像。圖A可見患者左側(cè)腦室旁的白質(zhì)達(dá)峰時(shí)間顯著較對(duì)側(cè)延長，如圖紅色區(qū)域所示；圖B、C可見患者側(cè)額葉及右側(cè)顳葉后部CBV和CBF下降（見內(nèi)文第87頁）

圖7　乳腺浸潤性導(dǎo)管癌：實(shí)性癌巢浸潤于間質(zhì)內(nèi)，癌巢稀少，周圍促纖維組織增生。核深染，不規(guī)則，未見明顯的核分裂像，胞質(zhì)豐富，嗜酸性（見內(nèi)文第127頁）

圖8　甲狀腺微小型多灶性乳頭狀癌：乳頭分枝，水腫，襯復(fù)上皮細(xì)胞極向紊亂，胞漿淡染嗜酸性。核增大，卵圓形，核重疊呈毛玻璃樣，并見核溝（見內(nèi)文第128頁）

圖9　箭頭所指處為腦轉(zhuǎn)移腫瘤（見內(nèi)文第129頁）

R725.7

A

1673-9701（2015）07-0157-04

（2014-12-29）