自噬
——細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的維生途徑

徐艷

大連市金州區(qū)第一人民醫(yī)院病理科，遼寧大連116100

自噬
——細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的維生途徑

徐艷

大連市金州區(qū)第一人民醫(yī)院病理科，遼寧大連116100

細(xì)胞自噬，又被稱為Ⅱ型細(xì)胞程序性死亡，發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)50年代，因其與凋亡以及腫瘤的關(guān)系而再次成為研究熱點(diǎn)。但是研究人員更傾向于把自噬視為一種細(xì)胞維持生存的途經(jīng)，當(dāng)然這一作用也應(yīng)該同樣適用于腫瘤細(xì)胞。倘若如此，自噬在腫瘤的治療研究中將前景無限。

自噬；腫瘤形成；凋亡；放療；化療

自噬（autophagy）是細(xì)胞為擺脫饑餓狀態(tài)而通過溶酶體將胞質(zhì)內(nèi)的部分蛋白質(zhì)（包括受損和錯誤折疊的蛋白質(zhì)、大分子、老化和機(jī)能障礙的細(xì)胞器以及蛋白質(zhì)聚集物）消化分解為氨基酸用于供能和生物合成的生物學(xué)現(xiàn)象。這種細(xì)胞結(jié)構(gòu)的再循環(huán)現(xiàn)象普遍存在于大部分真核細(xì)胞中，是其在長期進(jìn)化過程中形成的一種生存機(jī)制，它是細(xì)胞在惡劣條件下自我保護(hù)的基本應(yīng)激反應(yīng)，屬于一種微觀細(xì)胞事件，幾乎不受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)。按照胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，可分為巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）三種，其中后兩種較為少見。

1 自噬的過程及分子機(jī)制

自從上世紀(jì)90年代自噬相關(guān)基因[1]（autophagy related gene，Atg）被發(fā)現(xiàn)后，自噬過程的神秘面紗逐漸被揭開，即細(xì)胞接受自噬誘導(dǎo)信號后，啟始序列室區(qū)（initial sequestering compartment）出現(xiàn)很多Atg蛋白，在胞漿的某處形成一個雙層膜的前自噬體（phagophore）；其不斷延伸，將胞漿中的成分（胞質(zhì)成分和某些細(xì)胞器等）攬入、“收口”，成為密閉球型的自噬體（autophagosome），進(jìn)而形成自噬性溶酶體（autolysosome）。

其中，形成前自噬體涉及到ULK（mTORCl的一個下游分子）、Atg9及Atg18（Vps34-vps15-Beclinl激酶復(fù)合物）。其中Atg18通過運(yùn)送At99和脂質(zhì)參與前自噬體的形成[2]，后者的延伸過程受Atg5-Atg12-Atg16、LC3-PE兩個泛素樣連接系統(tǒng)不斷調(diào)控，最終形成自噬體[3]。自噬體的半衰期很短，只有8 min左右。與泛素-蛋白酶體介導(dǎo)的短壽命蛋白降解不同，自噬是溶酶體介導(dǎo)的長壽命蛋白或細(xì)胞器的降解。

目前，參與自噬過程的分子調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未被完全闡明。已知相關(guān)的調(diào)控通路主要包括：mTOR（雷帕霉素靶標(biāo)）信號通路、AMPK（AMP活化蛋白激酶）通路、PI3K（Ⅰ型磷脂酰肌醇，3-羥激酶）途徑等。

2 自噬的生理作用及其能力變化對細(xì)胞的影響

在營養(yǎng)充足條件下，細(xì)胞保持基本自噬（basal autophagy）[4]水平，維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。氨基酸一旦缺乏，自噬隨之啟動，滿足細(xì)胞自身能量代謝的需要，由于其作用底物是內(nèi)源性的，自噬在消化、分解、自然更替一些細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)上起著“垃圾處理廠”或“清道夫”的作用。當(dāng)細(xì)胞受到藥物、射線或機(jī)械損傷時，自噬性溶酶體的數(shù)量明顯增多；在病變細(xì)胞中也常可見到。另外，細(xì)胞內(nèi)長壽蛋白、過氧化物以及線粒體的代謝更新，還有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)變化，都與自噬有關(guān)。

細(xì)胞自噬功能缺陷，生存能力則大大降低。研究發(fā)現(xiàn)，剛出生的某些自噬基因被敲除的小鼠活不過

1 d[5]；小鼠在被特異性敲除某些Atg基因后，其心肌、肝臟、神經(jīng)、胰腺和肌肉組織的細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)泛素蛋白的病理性沉積，從而引發(fā)相應(yīng)的功能障礙。

持續(xù)性的自噬可以引起細(xì)胞死亡（Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡），形態(tài)學(xué)上不見染色質(zhì)固縮，伴隨胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大量自噬性空泡，即自噬性細(xì)胞死亡（autophagic cell death，ACD），但目前研究認(rèn)為，自噬作用并不是細(xì)胞的一種死亡機(jī)制，而認(rèn)為其在細(xì)胞維持生存、逃避死亡方面具有重要作用[6]。

3 自噬與凋亡的關(guān)系

自噬與凋亡關(guān)系十分復(fù)雜，至今成謎。眾所周知，自噬與凋亡分別作為Ⅱ型和Ⅰ型程序性細(xì)胞死亡共存于細(xì)胞內(nèi)，盡管死亡是細(xì)胞凋亡的唯一結(jié)局，自噬則有助于細(xì)胞維生的意義。甚至有研究認(rèn)為，細(xì)胞自噬導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程反倒有一些顯著的細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)。據(jù)報道[7]，Atg1高表達(dá)所誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬可使細(xì)胞體積變小、生長受控，故推測自噬所誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可能與凋亡有關(guān)。有時抑制細(xì)胞凋亡能導(dǎo)致自噬，而抑制細(xì)胞自噬也能觸發(fā)凋亡。Luo等[8]研究發(fā)現(xiàn)凋亡能夠抑制自噬，由Bax引起的凋亡能夠通過增加對有caspase-3依賴的Beclin1的裂解來減少自噬，而當(dāng)BCL-2高表達(dá)、凋亡受抑制時，Bax又可以通過阻斷BCL-2/BCL-XL與Beclin1間的相互作用來增加自噬。更有研究發(fā)現(xiàn)，Atg與Beclinl蛋白均具有促凋亡作用[9]；而凋亡相關(guān)蛋白如Bcl-2能與Beclinl結(jié)合進(jìn)而抑制自噬[10]。在某些條件下，自噬對于凋亡是必需的；自噬也可延緩凋亡的發(fā)生，從而避免細(xì)胞死亡。研究證實(shí)[11]自噬和凋亡彼此的通路間存在交叉反應(yīng)，受某些相同因子的作用，且具有相似的調(diào)控途徑，兩者之間可彼此影響。

4 自噬與腫瘤

4.1 自噬與腫瘤的發(fā)生

自噬與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)乃至其基因組完整性的維持密切相關(guān)，倘若改變其自噬水平或許能導(dǎo)致基因組完整性破壞，引起腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在自噬缺陷的細(xì)胞內(nèi)，促癌蛋白p62/SQSTM、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶、受損的線粒體以及活性氧（ROSI）增多，這些都是造成破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、引起DNA損傷突變、導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的因素[12]；研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中自噬性降解的量要低于正常細(xì)胞中的基礎(chǔ)水平[13]，說明自噬抑制或許與腫瘤的發(fā)生存在某種關(guān)聯(lián)，在有自噬功能障礙的環(huán)境下可能有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。據(jù)報道鼠胰腺細(xì)胞的自噬能力在癌變前強(qiáng)于癌變之后[14]。由此可見，自噬作用的存在可能會抑制腫瘤的發(fā)生。在一定條件下作為一種細(xì)胞內(nèi)溶酶體途經(jīng)的蛋白質(zhì)降解方式，還可補(bǔ)充和替代另一種由蛋白酶體介導(dǎo)的降解途經(jīng)[15]；已有研究證明，蛋白酶體降解與腫瘤發(fā)生相關(guān)。還有報道稱，自噬基因Beclin1是一種單倍劑量不足性的腫瘤抑制基因，提示自噬作用是阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)化的非常重要的途經(jīng)[16]。當(dāng)然也有例外，在宮頸癌HeLa細(xì)胞、肺癌細(xì)胞以及大腸癌細(xì)胞內(nèi)的自噬活性是升高的[17]。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生過程中，自噬作用的異?？赡芘c自噬相關(guān)蛋白的參與有關(guān)，Beclin 1、PTEN、roTOR、p53[18]等抑癌基因發(fā)生失活或表達(dá)下降從而誘導(dǎo)自噬作用；也包括PI3K、bcl-2、AKT等癌基因活性增強(qiáng)或表達(dá)升高進(jìn)而對自噬作用形成抑制。由此也相繼衍生出作用于分子靶點(diǎn)的藥物用于腫瘤的治療。

4.2 腫瘤組織中的自噬

自噬作為一種進(jìn)化上非常古老和保守的代謝途徑，有利于細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持，不僅對正常細(xì)胞、病變損傷的細(xì)胞，當(dāng)然也應(yīng)包括腫瘤細(xì)胞。在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞逐漸通過上調(diào)自噬來應(yīng)對環(huán)境中的各種壓力，從而促進(jìn)腫瘤的生存和發(fā)展。這也許是環(huán)境選擇使然，高自噬活性使腫瘤細(xì)胞能夠抵御惡劣環(huán)境進(jìn)而生存下去。研究發(fā)現(xiàn)，在無法大規(guī)模增殖的腫瘤微環(huán)境下，卵巢腫瘤細(xì)胞可以激活自噬以介導(dǎo)休眠[19]。自噬作用能幫助代謝旺盛的腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧、代謝應(yīng)激等生存環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)在胰腺癌這種血供差的腫瘤中，抑制其自噬作用會加劇活性氧自由基對DNA的損傷，并且會造成代謝活動的改變[20]，說明當(dāng)快速生長的腫瘤細(xì)胞缺乏營養(yǎng)時，自噬幫助腫瘤細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)，使其能繼續(xù)生存下去。在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中，自噬對于腫瘤細(xì)胞脫離胞外基質(zhì)后的成活具有顯著促進(jìn)作用[21]。自噬可抑制腫瘤細(xì)胞自周圍組織脫離出來后產(chǎn)生的失巢性凋亡并提高失巢細(xì)胞的適應(yīng)能力，研究發(fā)現(xiàn)原本表達(dá)量很高的失巢內(nèi)皮細(xì)胞，在干擾其自噬調(diào)節(jié)因子的表達(dá)后發(fā)生凋亡，還發(fā)現(xiàn)失巢的上皮細(xì)胞也有自噬的表達(dá)，在敲除自噬相關(guān)基因后，自噬受抑，凋亡增強(qiáng)，克隆生存能力降低[22]。當(dāng)然腫瘤細(xì)胞抗失巢性凋亡的機(jī)制除與自噬有關(guān)外，還與一些抗凋亡因子的過度激活等有關(guān)[23]。此外，自噬與腫瘤患者的預(yù)后也有一定關(guān)系。Geng等[24]發(fā)現(xiàn)Beclin 1在胃癌的發(fā)生中起到一定的作用，并可能成為預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的一個生物指標(biāo)；Jo等[25]發(fā)現(xiàn)，自噬相

關(guān)基因Atg10與腫瘤患者的生存預(yù)后有關(guān)，表達(dá)Atg10的腫瘤患者的5年無病生存期及總生存期比不表達(dá)患者明顯要長。

不僅如此，隨著抗癌治療的進(jìn)行，腫瘤細(xì)胞的自噬水平也會隨之提高，增強(qiáng)對電離輻射以及化療藥物的適應(yīng)性。通常放療和化療會破壞腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞中積累大量的受損DNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和細(xì)胞毒性物質(zhì)，此時腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)自噬來清除受損物質(zhì)，降低細(xì)胞毒性損害。已發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)自噬使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對放療產(chǎn)生耐受[26]，而抑制自噬后細(xì)胞對輻射的敏感性增加。Chaachouay等[27]用LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值來衡量自噬的表達(dá)水平，放療耐受的乳腺癌細(xì)胞被輻射后，自噬水平顯著提高；Zheng等[28]發(fā)現(xiàn)，自噬不僅能促進(jìn)而且能抑制腫瘤細(xì)胞的生存，但會隨著腫瘤細(xì)胞中對輻射敏感度有重要影響的p53狀態(tài)而發(fā)生改變，在不同p53狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞自噬對輻射的反應(yīng)會有所不同；Yang等[29]發(fā)現(xiàn)，耐藥食道癌細(xì)胞通過誘導(dǎo)自噬來促進(jìn)自身的生存和化療后的恢復(fù)，而敲除自噬相關(guān)基因則能增強(qiáng)食道癌細(xì)胞的化療效果；在某些人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞系中，因添加順鉑而誘發(fā)的自噬明顯抑制瘤細(xì)胞凋亡，而干擾自噬的形成則導(dǎo)致瘤細(xì)胞大量死亡[30]。

研究者認(rèn)為[31]，通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和腫瘤間質(zhì)的自噬或線粒體自噬的方法能夠推動癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，借此癌細(xì)胞可以直接從基質(zhì)來源的必需營養(yǎng)素、基礎(chǔ)化合物（氨基酸、核苷酸）和具有高能量的代謝產(chǎn)物（谷氨酰胺、丙酮酸、酮等）中攝取足夠的營養(yǎng)以推動腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)程，這種能量實(shí)際上是通過自噬或線粒體自噬從癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞中攝取獲得的。因此，有研究者提出癌細(xì)胞通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境即腫瘤間質(zhì)發(fā)生自噬[32]；這種具有自噬性的腫瘤基質(zhì)所再生的營養(yǎng)物質(zhì),可以被癌細(xì)胞用以合成自身的基礎(chǔ)化合物；這一模式導(dǎo)致凈能量從腫瘤基質(zhì)向癌細(xì)胞單向的失衡性的傳遞，意味著腫瘤基質(zhì)與癌細(xì)胞之間形成一個真正的宿主-寄生關(guān)系。自噬在這里作為獨(dú)立于血管形成供養(yǎng)模式的存在為腫瘤的生長,進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供能量。但是，機(jī)體對自噬的系統(tǒng)性誘導(dǎo)會阻礙癌細(xì)胞對再生營養(yǎng)的利用，而機(jī)體對自噬的系統(tǒng)性抑制則會阻止腫瘤基質(zhì)細(xì)胞繼續(xù)生產(chǎn)回收性的營養(yǎng)物質(zhì)從而餓死癌細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞可能通過上調(diào)天然內(nèi)源性腫瘤細(xì)胞自噬抑制劑來抵抗系統(tǒng)性的自噬誘導(dǎo)作用。另一方面，腫瘤細(xì)胞通過基因沉默/刪除pro-autophagic分子（如Beclin1），來抵抗系統(tǒng)性的自噬誘導(dǎo)。如果自噬抑制作用在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)展下去，那么引起這一作用的系統(tǒng)性自噬抑制則對這一類型的耐藥反應(yīng)提供了一種治療方案,因?yàn)橄到y(tǒng)性自噬抑制的目標(biāo)在腫瘤間質(zhì)。他們認(rèn)為這一模式的提出可以解釋一些自噬相關(guān)的耐藥現(xiàn)象，提出交替使用的抗癌療法相結(jié)合的自噬促進(jìn)劑和自噬抑制劑可能會防止耐藥性的發(fā)生。

5 結(jié)語與展望

美國有研究人員發(fā)現(xiàn)鍛煉身體的奇妙作用在于促進(jìn)細(xì)胞自噬，說明自噬對于生命維持的重要性。在對于自噬的眾多研究中，它與凋亡的關(guān)系似乎是個關(guān)鍵，在與腫瘤的相關(guān)研究中也離不開對于二者關(guān)系的分析。由于能夠影響腫瘤細(xì)胞抵抗放療和化療的獨(dú)特作用，自噬被視為一種治療指標(biāo)，它對于腫瘤的作用已被集中深入的研究。筆者認(rèn)為自噬與凋亡可能是同屬于一個生命過程的兩個階段——前者負(fù)責(zé)維持一種生存平衡，一旦此平衡不能維持下去，則自動進(jìn)入一個不可逆的死亡程序。這也許就能夠解釋為什么兩者的相關(guān)蛋白會有某些結(jié)構(gòu)相似性，為什么凋亡活動的調(diào)節(jié)因子亦可在自噬活動中起調(diào)節(jié)作用，為什么同一個信號通路會對自噬和凋亡均有作用，為什么自噬本身和抑制自噬均可以促進(jìn)凋亡發(fā)生，為什么自噬誘發(fā)的細(xì)胞死亡具有明顯凋亡特征。自噬在一定程度上似乎可以抑制腫瘤的發(fā)生，同時它也是腫瘤細(xì)胞的一種維生途經(jīng)，也會因作為腫瘤治療研究的切入點(diǎn)而在今后大有作為。

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Autophagy：A way for cells and cancer cells to survive

XU Yan
Department of Pathology,the Jinzhou District First People’s Hospital of Dalian,Dalian116100,China

Cell autophagy,also known asⅡtype of programmed cell death,which is found in the 1950 s,once again becomes a hot research topic because of its relationship with apoptosis and tumor.But the researchers are more inclined to view the autophagy as a kind of cells to survive through.Of course,this should also apply to tumor cells.If so, the autophagy in tumor therapy research is bright.

Autophagy;Neoplasia;Apoptosis;Radiotherapy;Chemotherapy

圖1 正常對照者腎功能曲線（見內(nèi)文第2頁）

圖2 糖尿病無白蛋白尿腎功能曲線（見內(nèi)文第2頁）

圖3 糖尿病伴微量白蛋白尿腎功能曲線（見內(nèi)文第2頁）

圖4 A.MTT檢測miR-144類似物轉(zhuǎn)染48 h后對3種骨肉瘤細(xì)胞株的抑制效果（n=3）*P＜0.05，與對照組抑制率相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B.200倍放大下，轉(zhuǎn)染MG-63細(xì)胞24 h后miR-144不同濃度組以及陰性對照（Con）的紅色熒光信號強(qiáng)度（見內(nèi)文第8頁）

圖5 化療后同一肺部腫塊ADC偽彩圖以中間紅色、周圍黃綠色為主（見內(nèi)文第85頁）

圖6 原發(fā)性肝癌動脈期早期（見內(nèi)文第88頁）

圖7 原發(fā)性肝癌門靜脈期（見內(nèi)文第88頁）

圖8 轉(zhuǎn)移性肝癌動脈期晚期（見內(nèi)文第88頁）

圖9 轉(zhuǎn)移性肝癌門靜脈期（見內(nèi)文第88頁）

圖10 肝血管瘤動脈晚期（見內(nèi)文第88頁）

圖11 肝血管瘤門靜脈期（見內(nèi)文第88頁）

R730.2

A

1673-9701（2015）06-0157-04

2014-09-24）