核因子κB激活及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)胰島素抵抗的影響

黃路遙(廣州體育學(xué)院 廣東廣州 510500)

核因子κB激活及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)胰島素抵抗的影響

黃路遙
(廣州體育學(xué)院 廣東廣州 510500)

NF-κB被認(rèn)為是位于炎癥反應(yīng)中心環(huán)節(jié)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，介導(dǎo)基因編碼各種細(xì)胞因子，廣泛參與免疫、炎癥、凋亡、腫瘤等生物進(jìn)程，且與各種代謝疾病的發(fā)病密切相關(guān)。而胰島素抵抗被視為與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)的異常病理生理狀態(tài)。越來越多研究表明核因子kB通路過度激活與胰島素抵抗密切相關(guān)。盡管NF-κB參與胰島素抵抗進(jìn)程的具體機(jī)制并不十分明確，但有研究表明，NF-κB介導(dǎo)促炎癥因子表達(dá)、影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、介導(dǎo)棕櫚酸導(dǎo)致的胰島素抵抗，與胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善胰島素抵抗，其機(jī)制與拮抗NF-κB通路的影響有關(guān)。本文就目前核因子kB信號(hào)通路相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

NF-κB IKKβ 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 胰島素抵抗

1 核因子κB信號(hào)通路簡(jiǎn)述

1986年，Sen R等首次發(fā)現(xiàn)NF-κB這一轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB/Rel家族廣泛存在于各種細(xì)胞中，它介導(dǎo)的基因編碼各種細(xì)胞因子如：急性期反應(yīng)蛋白、細(xì)胞粘附分子、免疫調(diào)節(jié)分子、生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄和生長(zhǎng)調(diào)控因子，在免疫、炎癥、凋亡、腫瘤等生物進(jìn)程中都發(fā)揮至關(guān)重要的作用

NF-κB/Rel家族包括5個(gè)蛋白：REL-A(也被稱為P65)、RELB 、C-Rel、P52(p100的處理產(chǎn)物,兩者都被稱為NF-κB2) 和P50（P105的處理產(chǎn)物，兩者都被稱為NF-κB1）。Rel家族各蛋白以二聚體形式組合，其N端具有相同的高度保守的Rel同源結(jié)構(gòu)域RHD（Rel homology domain），其中包括DNA結(jié)合部位、二聚化部位、IκB結(jié)合區(qū)及核定位序列。p65 (RelA)、RelB、c-Rel的C端含有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(transactivation domain, TAD)，此三者參與形成的NF-κB二聚體具有轉(zhuǎn)錄活性, 而p50和p52缺少轉(zhuǎn)錄激活區(qū), 它們形成的二聚體能抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。

在靜息狀態(tài)下，NF-κB與自身抑制蛋白IκB結(jié)合，形成IκB/ NF-κB復(fù)合物，以無活性狀態(tài)存在于胞漿中。在各種刺激因素如高血糖環(huán)境、腫瘤壞死因子TNF-а等作用下，IκBs激酶（IKK）催化IκBs的32和36號(hào)位上兩個(gè)絲氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IκBs被蛋白酶降解，具有活性的NF-κB暴露其核定位序列，進(jìn)入細(xì)胞核介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。這是其經(jīng)典激活途徑。活化的NF-κB可編碼自身抑制劑IκB的基因的轉(zhuǎn)錄，新合成的IκB進(jìn)入細(xì)胞核，使NF-κB與DNA解離并排出細(xì)胞核，使其恢復(fù)靜息狀態(tài)。

在非經(jīng)典途徑中，B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor, BAFF)和CD40L,以及淋巴毒素β(lymphotoxin-beta, LTβ)等刺激下，通過激活NF-κB誘導(dǎo)激酶NIK(NF-κB inducing κinase, NIK)和IKKа, 使得p100磷酸化、泛素化并降解為p52，通過RelB/ p52復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。

2 核因子NF-κB與胰島素抵抗

胰島素抵抗與糖尿病、高血壓、高血脂等疾病密切相關(guān)。胰島素受體(insulin receptor，IR)廣泛分布于對(duì)胰島素敏感的細(xì)胞膜上，IR介導(dǎo)的代謝信號(hào)通路引導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行糖處理活動(dòng)。、在胰島素受體前、受體和受體后三個(gè)水平發(fā)生導(dǎo)常時(shí)，都可能導(dǎo)致胰島素抵抗。

胰島素信號(hào)的靶器官，主要為肝臟、脂肪組織、骨骼肌，三者發(fā)生胰島素抵抗均與NF-κB通路過度激活相關(guān)。用高脂飲食誘導(dǎo)建立的胰島素抵抗大鼠模型，NF-κB活性升高，炎癥因子的表達(dá)顯著升高。脂肪組織是炎癥因子的主要來源， NF-κB直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控其基因產(chǎn)物。目前研究顯示脂肪細(xì)胞中NF-κB的激活與DAG蓄積有關(guān)。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)IKKβ/NF-κB通路激活參與了骨骼肌胰島素抵抗，而抑制該通路能夠明顯改善胰島素敏感性。

NF-κB引起胰島素抵抗的具體機(jī)制并不明確，有可能是其調(diào)節(jié)多基因轉(zhuǎn)錄和激活細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)，間接導(dǎo)致胰島素信號(hào)障礙。細(xì)胞學(xué)研究顯示，激活的NF-κB可上調(diào)線粒體氧化呼吸酶，然而NF-κB調(diào)控的促炎因子TNF-α等則損害胰島素信號(hào)，導(dǎo)致骨骼肌脂毒性產(chǎn)物Cer增加、酯解增加、脂肪酸氧化降低，從而與脂毒性形成惡性循環(huán)。也有學(xué)者認(rèn)為NF-κB通路局部激活與骨骼肌胰島素抵抗無關(guān)，Polkinghorne用電轉(zhuǎn)染方法，研究大鼠肌肉活體高表達(dá)p65和IKKβ，沒有發(fā)現(xiàn)IKKβ/NF-κB與胰島素抵抗之間有明確相關(guān)性。

2.1NF-κB促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)

與胰島素抵抗相關(guān)的NF-κB靶基因是TNF-а和ILs。TNF-α是主要由單核巨噬細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子，其功能包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增殖和產(chǎn)生炎癥因子，而眾多其他細(xì)胞包括骨骼肌細(xì)胞也可分泌TNF-α。它是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有致胰島素抵抗作用的細(xì)胞因子。胰島素抵抗組織中TNF-α表達(dá)明顯升高，且與糖處理效率呈負(fù)性相關(guān)。NF-κB的調(diào)節(jié)和炎癥因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6的轉(zhuǎn)錄之間形正反饋環(huán)，加重胰島素抵抗。炎癥因子還可活化胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的絲氨酸激酶，使胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻，引發(fā)胰島素抵抗。此外IKKβ的活化也起到重要作用，激活I(lǐng)KKβ可啟動(dòng)NF-κB通路，導(dǎo)致胰島素抵抗 ；相反，抑制IKKβ可避免胰島素抵抗的發(fā)生。

2.2棕櫚酸導(dǎo)致的胰島素抵抗與NF-κB過度激活相關(guān)

FFA致胰島素功能缺陷的機(jī)制仍未完全明確，各種研究均發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的中間代謝產(chǎn)物可激活炎癥狀態(tài)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)糖尿病患者炎癥標(biāo)記物和炎癥介質(zhì)升高。

有研究表明，在棕櫚酸處理的骨骼肌細(xì)胞，可以觀察胞內(nèi)DAG含量的增多。DAG可以激活蛋白激酶C家屬成員。其中PKCθ可以通過選擇性活化IKKβ從而激活NF-κB 。近期報(bào)道發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)可誘導(dǎo)的PKC磷酸化，繼而直接磷酸化NF-κB，用磷酸化的PKC處理L6骨骼肌細(xì)胞可增加NF-κB表達(dá)及磷酸化，并減少葡萄糖的攝取。棕櫚酸刺激使得細(xì)胞ROS生成增加，也可激活NF-κB。Cai通過轉(zhuǎn)基因的方法，使小鼠肝臟IKKβ特異性過度表達(dá)，檢查到小鼠肝臟過度激活NF-κB并引起肝臟局部和系統(tǒng)胰島素抵抗，認(rèn)為肝臟組織中IKKβ所致的胰島素抵抗，可能是通過激活NF-κB介導(dǎo)的。 Sinha給予L6骨骼肌細(xì)胞以IKKβ抑制劑Salicylate、Parthenolide，發(fā)現(xiàn)通過胰島素刺激后的葡萄糖攝取率的減少現(xiàn)象，發(fā)生改善。故而通過抑制IKK β阻斷NF-κB，或直接使用NF-κB抑制劑可能抑制出現(xiàn)骨骼肌胰島素抵抗。

也有相反的觀點(diǎn)。Hommelberg在培養(yǎng)小鼠C1C2骨骼肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸導(dǎo)致的DAG蓄積與胰島素抵抗相關(guān)，而并不需要NF-κB的激活，認(rèn)為棕櫚酸介導(dǎo)的胰島素抵抗與NF-κB的過度激活不相關(guān)。

2.3NF-κB過度激活損害胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

目前認(rèn)為，NF-κB過度激活引起胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損。IKKβ的過度表達(dá)與胰島素信號(hào)傳遞障礙相關(guān)。IKKβ使得IRS絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體與IRS的結(jié)合，阻礙胰島素信號(hào)傳遞。Wei等使用血管緊張素II處理L6骨骼肌細(xì)胞， 發(fā)現(xiàn)NF-κB的激活、胰島素刺激后，AKT激活受損、GLUT4轉(zhuǎn)位明顯減少。許多實(shí)驗(yàn)可以都觀察到相似的現(xiàn)象，胰島素刺激NF-κB過度激活的骨骼肌細(xì)胞，會(huì)出現(xiàn)IRS-1絲氨酸磷酸化增多，Akt絲氨酸磷酸化減少，GLUT4轉(zhuǎn)位減少。

3 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善胰島素抵抗

運(yùn)動(dòng)改善線粒體功能和脂代謝，減少促炎因子，增加抑炎因子(IL-10、IL-15等)，從而減輕骨骼肌炎癥反應(yīng)，改善脂毒性。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也可以上調(diào)骨骼肌線粒體氧化酶活性，調(diào)節(jié)血糖平衡，改善胰島素抵抗。另外，有研究認(rèn)為NF-κB持續(xù)激活還可致肌萎縮等，不過間斷的激活對(duì)于骨骼肌運(yùn)動(dòng)適應(yīng)卻有益

4 結(jié)語

NF-κB是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在免疫、促炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化等各種生物進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，并且被認(rèn)為與各種代謝異常包括胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在各種胰島素抵抗的發(fā)生的進(jìn)程中，均能發(fā)現(xiàn)NF-κB過度激活的證據(jù)。目前NF-κB參與胰島素抵抗的進(jìn)程的機(jī)制仍未完全闡明，也有大量的研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可有效改善骨骼肌脂毒性，改善胰島素抵抗，因此，進(jìn)一步研究NF-κB通路激活與IR的關(guān)系，有助于指導(dǎo)治療和預(yù)防胰島素抵抗及其相關(guān)疾病。

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2095-2813(2015)01(c)-0031-02