“青蒿素”背后的故事

黨榮珍

2015年10月5日，北京時(shí)間17時(shí)30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦，以及另外兩名科學(xué)家威廉·坎貝爾和大村智，以表彰他們?cè)诩纳x疾病治療研究方面取得的成就。消息傳來(lái)，國(guó)內(nèi)各大媒體和社交網(wǎng)絡(luò)均因屠呦呦這個(gè)名字而沸騰和自豪。一時(shí)間，這個(gè)幾十年如一日潛心科研事業(yè)，一向默默無(wú)聞、不愛(ài)拋頭露面的女醫(yī)藥學(xué)家名滿天下。

40年來(lái)，屠呦呦只有一篇發(fā)表于1977年的論文《一種新型的倍半萜內(nèi)酯——青蒿素》和一本出版于2009年的專著《青蒿及青蒿素類藥物》，因?yàn)闆](méi)有博士學(xué)位、留洋背景和院士頭銜，在圈內(nèi)屠呦呦被戲稱為“三無(wú)”科學(xué)家。然而，正是這樣的屠呦呦，用腳踏實(shí)地的科研態(tài)度和執(zhí)著精神，終在人生的耄耋之年摘得這一享有世界聲譽(yù)的科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)。

從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)里獲取靈感

青蒿素，源于1967年啟動(dòng)的一個(gè)集全國(guó)科技之力聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的“523項(xiàng)目”，漫長(zhǎng)的探索中，60多個(gè)單位的500名科研人員組成了研發(fā)大軍。從藥材篩選、有效成分提煉、臨床實(shí)驗(yàn)、結(jié)晶獲取、結(jié)構(gòu)分析、人工合成直至新藥研發(fā)，青蒿素的發(fā)現(xiàn)發(fā)明過(guò)程猶如眾多科研人員環(huán)環(huán)相扣的接力賽，每一棒都功不可沒(méi)。

那么，究竟誰(shuí)是青蒿素的第一發(fā)明人？

瘧疾是危害人類最大的疾病之一，人類與瘧疾曾經(jīng)展開過(guò)艱苦卓絕的斗爭(zhēng)。在屠呦呦之前，相關(guān)的諾獎(jiǎng)就有三個(gè)，分別是：1902年，發(fā)現(xiàn)瘧疾經(jīng)由蚊蟲傳播的英國(guó)軍醫(yī)官羅斯（Ronald Ross）；1907年，發(fā)現(xiàn)瘧疾病原體是血液中的瘧原蟲的萊佛蘭（Alphonse Laveran）；1948年，發(fā)現(xiàn)DDT是滅蚊良藥的瑞士化學(xué)家穆勒（Paul Hermann Müller）。但是，根治瘧疾的良藥一直沒(méi)能研制出來(lái)。所以，至今天，瘧疾仍然是危害人類最大的疾病之一，全世界每年有5億人罹患此病，100多萬(wàn)人因此死亡。

在發(fā)現(xiàn)青蒿素之前，對(duì)付瘧疾的最有力的藥物主要是法國(guó)科學(xué)家19世紀(jì)初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧。20世紀(jì)60年代初，由于瘧原蟲對(duì)奎寧類藥物產(chǎn)生抗藥性，使得全世界100多個(gè)國(guó)家、2億多瘧疾患者面臨無(wú)藥可治的局面，尤其是東南亞地區(qū)死亡率急劇增高。

1961年5月，美國(guó)派遣軍隊(duì)進(jìn)駐越南，越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)。交戰(zhàn)中的美越兩軍深受瘧疾之害，減員嚴(yán)重，是否擁有抗瘧特效藥，就成為決定戰(zhàn)爭(zhēng)勝負(fù)的關(guān)鍵。美國(guó)投入巨額資金，篩選出20多萬(wàn)種化合物，但沒(méi)有找到理想的藥物。越南則求助于中國(guó)。1967年，在毛澤東主席和周恩來(lái)總理的指示下，一個(gè)旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項(xiàng)目啟動(dòng)了。因?yàn)閱?dòng)日期是5月23日，故項(xiàng)目的代號(hào)被定為“523項(xiàng)目”。

我國(guó)組織了全國(guó)7省市開展了包括中草藥在內(nèi)的抗瘧疾藥研究，先后篩選化合物及中草藥達(dá)4萬(wàn)多種，但沒(méi)有取得陽(yáng)性結(jié)果。面對(duì)失敗，科學(xué)家們沒(méi)有退縮，他們重整旗鼓，繼續(xù)尋找對(duì)付這種疾病的新藥。

在這探尋新藥的一撥又一撥浪潮中，傳統(tǒng)中藥青蒿脫穎而出。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善院士說(shuō)，“青蒿是一株救命草。找到它的人，是中國(guó)中醫(yī)研究院研究員屠呦呦和她的同事們?！?/p>

作為“523項(xiàng)目”課題攻關(guān)組組長(zhǎng)，屠呦呦開始系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍，四處走訪老中醫(yī)，她整理了一個(gè)640多種包括青蒿在內(nèi)的草藥《抗瘧單驗(yàn)訪集》，對(duì)其中200多種中草藥380多種提取物進(jìn)行篩查，用老鼠做相關(guān)試驗(yàn)。但在最初的實(shí)驗(yàn)中，青蒿的效果都不是最好的。當(dāng)她再次翻閱古代文獻(xiàn)時(shí)，《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！鼻噍锢镉星噍镏?，然而它的使用和中藥常用的煎熬法不同。“后來(lái)，我想到可能是因?yàn)樵诩訜岬倪^(guò)程中，破壞了青蒿里面的有效成分，于是改為用乙醚提取。那時(shí)藥廠都停工，只能用土辦法，我們把青蒿買來(lái)先泡，然后把葉子包起來(lái)用乙醚泡，直到第191次試驗(yàn)，我們才真正發(fā)現(xiàn)了有效成分?！蓖肋线险f(shuō)。從蒿族植物的品種選擇到提取部位的去留存廢，從浸泡液體的嘗試篩選到提取方法的反復(fù)摸索，屠呦呦和她年輕的同事們熬過(guò)了無(wú)數(shù)個(gè)不眠之夜，體會(huì)過(guò)無(wú)數(shù)次碰壁挫折。“北京的青蒿質(zhì)量非常不好……我嘗試用葉子，事實(shí)證明葉子里才有，梗里沒(méi)有……”屠呦呦回憶。

1971年10月4日，這是一個(gè)偉大的日子。屠呦呦在實(shí)驗(yàn)室中觀察到青蒿里的提取物對(duì)瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%。“那時(shí)候，她腦子里只有青蒿素，整天不著家，沒(méi)白天沒(méi)黑夜地在實(shí)驗(yàn)室泡著，回家滿身都是酒精味，還得了中毒性肝炎?！彼习閮豪钔⑨撊缡钦f(shuō)。

標(biāo)志著一個(gè)石破天驚的開始

發(fā)現(xiàn)對(duì)瘧原蟲有抑制作用的提取物僅僅是第一步，而接下去青蒿素的發(fā)現(xiàn)又經(jīng)歷了無(wú)數(shù)的困難和挫折。

在各級(jí)“523辦公室”的有效管理和協(xié)調(diào)下，北京中藥所、云南省藥物研究所和山東省中醫(yī)藥研究所分別獨(dú)立地完成青蒿提取物和青蒿素的分離以及初步臨床試驗(yàn)。如同接力賽一樣，在青蒿素結(jié)構(gòu)測(cè)定過(guò)程中，有機(jī)所從化學(xué)角度，生物物理所用X線單晶衍射，北京中藥所從中協(xié)調(diào)，“523辦公室”整體掌控并集合其他單位的設(shè)備及人力資源進(jìn)行支持，可謂舉全國(guó)之力分工協(xié)作。

1972年3月，屠呦呦在南京召開的“523”項(xiàng)目工作會(huì)議上報(bào)告了試驗(yàn)結(jié)果。1973年初，北京中藥研究所拿到青蒿結(jié)晶。隨后，青蒿結(jié)晶的抗瘧功效在其他地區(qū)得到證實(shí)?！?23”項(xiàng)目辦公室將青蒿結(jié)晶物命名為青蒿素，作為新藥進(jìn)行研發(fā)。幾年后，有機(jī)化學(xué)家完成了結(jié)構(gòu)測(cè)定，1984年，科學(xué)家們終于實(shí)現(xiàn)了青蒿素的人工合成。

“青蒿素的發(fā)現(xiàn)是集體發(fā)掘中藥的成功范例，由此獲獎(jiǎng)是中國(guó)科學(xué)事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個(gè)榮譽(yù)。”這是剛剛摘取2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的屠呦呦向外界表達(dá)的獲獎(jiǎng)感言。用原衛(wèi)生部副部長(zhǎng)黃樹則在各地區(qū)瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組、辦公室負(fù)責(zé)同志工作座談會(huì)上對(duì)“523任務(wù)大協(xié)作”的評(píng)價(jià)來(lái)縮影青蒿素成功發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的協(xié)作——若一定要確認(rèn)在青蒿素發(fā)現(xiàn)中個(gè)人的貢獻(xiàn)的話，如同田徑比賽中多人接力賽，屠呦呦是其中的沖刺人。

本土出生、教育、成長(zhǎng)的中國(guó)人，屠呦呦得到了世界科學(xué)的認(rèn)可和最高的獎(jiǎng)勵(lì)，這本身就是一個(gè)了不起的成就。“中國(guó)科學(xué)界實(shí)現(xiàn)了零的突破，”有媒體如是評(píng)論，“相信在屠呦呦獲獎(jiǎng)之前，不知道有多少中國(guó)人不相信自己培養(yǎng)的科學(xué)家能夠得到諾貝爾獎(jiǎng)?！薄巴肋线虾退膱F(tuán)隊(duì)所發(fā)明的青蒿素是中西醫(yī)結(jié)合一個(gè)非常成功的范例”，也有人說(shuō)，“屠呦呦得到諾貝爾獎(jiǎng)，從根本上摘掉‘中醫(yī)不是科學(xué)的帽子?！敝嗅t(yī)藥科學(xué)嗎？長(zhǎng)期以來(lái)，很多人反對(duì)中醫(yī)藥，認(rèn)為中醫(yī)藥是一種文化，不是科學(xué)。然而，以屠呦呦為代表的團(tuán)隊(duì)在攻克瘧疾這一世界頑癥的過(guò)程中把中醫(yī)和西醫(yī)結(jié)合起來(lái)，不僅充分地展現(xiàn)中醫(yī)的無(wú)窮魅力，更為中國(guó)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的發(fā)展提供了一條新的、更加能夠造福人類的路徑。

抗瘧疾青蒿素藥物的研制成功，是我國(guó)邁向世界醫(yī)學(xué)巔峰的第一步，青蒿素也是我國(guó)唯一被世界承認(rèn)的原創(chuàng)新藥。青蒿素，用去了屠呦呦大半生時(shí)間，至今她依然癡迷于此，未曾停歇。她說(shuō)，“榮譽(yù)多了，責(zé)任更大，我還有很多事要做?！泵鎸?duì)媒體，她目光堅(jiān)定，語(yǔ)調(diào)從容：“科學(xué)研究不是為了爭(zhēng)名爭(zhēng)利。”屠呦呦帶著幾分吳儂軟語(yǔ)的方音，“希望我的獲獎(jiǎng)帶來(lái)新的激勵(lì)機(jī)制，激勵(lì)科技工作者以現(xiàn)代科學(xué)手段不斷認(rèn)識(shí)傳統(tǒng)中醫(yī)藥，更好地為世界人民造福。”

從諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)來(lái)說(shuō)，屠呦呦是中國(guó)獲取該獎(jiǎng)的第一人，但絕不會(huì)是最后一人。對(duì)于屠呦呦摘取諾獎(jiǎng)，盡管一度出現(xiàn)了不同的聲音，但可以肯定的是：屠呦呦在發(fā)現(xiàn)青蒿素的過(guò)程中起到了關(guān)鍵的作用；作為首位獲得諾貝爾科學(xué)類獎(jiǎng)項(xiàng)的中國(guó)人，她標(biāo)志著一個(gè)石破天驚的開始，代表著一個(gè)無(wú)限可能的未來(lái)。