唑來磷酸治療骨質(zhì)疏松性脊椎骨折的臨床觀察

劉濤 孫中毅 趙武超 陳倩 趙亞瓊 陳靜 劉盼

[摘要] 目的 觀察唑來膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松性脊椎骨折的治療效果及預(yù)后。 方法 選取208例骨質(zhì)疏松性脊椎骨折患者作為觀察對象，根據(jù)連續(xù)48個月隨訪期間患者應(yīng)用唑來膦酸治療或口服碳酸鈣/維生素D3片600 mg/d治療而分為兩組，分別測量記錄在觀察期間兩組患者骨密度，血鈣、肌酐，再骨折發(fā)生率。 結(jié)果 以每12個月為觀察周期，記錄各個周期各組患者的各項指標(biāo)變化情況，發(fā)現(xiàn)未治療前唑來膦酸組和對照組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)連續(xù)治療24個月后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；經(jīng)連續(xù)治療48個月后，唑來膦酸組患者骨密度平均值明顯高于未特殊處理組（P<0.01），且血清鈣離子濃度下降程度較未特殊處理組明顯（P<0.05）。唑來膦酸組患者發(fā)生骨折13次，死亡4例；未特殊處理組患者發(fā)生骨折19次，死亡6例，兩組患者在各部位骨折程度及死亡人數(shù)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 臨床應(yīng)用唑來膦酸可以改善患者骨骼條件，明顯增加骨密度，減輕患者痛苦。

[關(guān)鍵詞] 骨質(zhì)疏松癥；骨密度；唑來膦酸；椎體骨折

[中圖分類號] R580 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）29-0022-04

Clinical observation of zoledronic acid in treatment of osteoporotic vertebral fractures

LIU Tao1 SUN Zhongyi2 ZHAO Wuchao2 CHEN Qian2 ZHAO Yaqiong2 CHEN Jing2 LIU Pan2

1.Puyang City Oilfield Genenral Hospital， Puyang 453000， China； 2.Sanquan Clinical College， Xinxiang Medical College， Xinxiang 453000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical treatment effect and prognosis of zoledronic acid injection in the treatment of osteoporotic vertebral fractures. Methods 208 patients were selected as the observation subjects and divided into two groups according to they were given zoledronic acid treatment or oral administration of calcium carbonate/vitamin D3 tablets 600 mg/day in 48 months continuous follow-up visits. The changes of bone mineral density， serum calcium， creatinine， incidences of refracture of the two groups during the observation period were measured and analyzed statistically. Results Every 12 months was one observation period and the changes of each item of each group in each period were recorded. It was found that before treatment（P<0.05） and after 24 months continuous treatment（P<0.05）， the zoledronic acid group and the control group. After 48 months continuous treatment， the zoledronic group was significantly higher than the non-special treatment group in the mean value of bone mineral density （P<0.01） and significantly larger than the non-special treatment group in the decrease of serum calcium ion concentration（P<0.05）. In the zoledronic acid group， fractures occurred 13 times and 4 patients died， and in the non-special treatment group， fractures occurred 19 times and 6 patients died； which indicated that the two groups were not significantly different in the fracture degree of each parts and death toll， without statistical significance（P>0.05）. Conclusion Clinical application of zoledronic acid can improve patients' skeleton conditions， significantly increase bone mineral density and relieve patients' sufferings.

[Key words] Osteoporosis； Bone mineral density； Zoledronic acid； Vertebral fracture

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）的特征性改變是骨量下降和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，是一種由多種因素所引起的慢性疾病。骨質(zhì)疏松的主要臨床癥狀為疼痛、肌無力、骨折等其他癥狀，其中骨折為其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生的部位通常為腰、胸椎，髖部，前臂遠(yuǎn)端，上臂近端，常于摔倒或擠壓后發(fā)生，而患者因骨質(zhì)疏松癥發(fā)生第一次臨床骨折后，在接下來的幾年中發(fā)生再次骨折或者反復(fù)發(fā)生骨折的幾率會明顯增加。近年來，骨質(zhì)疏松性椎體骨折發(fā)病率呈明顯上升趨勢?；颊咦刁w發(fā)生骨折后首先會影響患者的脊柱功能，導(dǎo)致患者腰背疼痛和嚴(yán)重影響活動能力或?qū)е录怪笸挂鸹?，其次影響患者的消化、呼吸、運動等多系統(tǒng)的功能，這樣不僅會增加患者死亡的風(fēng)險還會增加患者的痛苦，如長期臥床、并發(fā)感染、致殘等，由此也會帶來加重家庭負(fù)擔(dān)及過高醫(yī)療費用等問題。唑來膦酸（zoledronic acid）是新一代的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，為探討唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松性椎體骨折的療效，本研究通過對208例骨疏松性椎體壓縮骨折患者用藥后，在骨密度、骨折發(fā)生率、不良反應(yīng)、血生化改變等方面的差異進(jìn)行比較，從而進(jìn)一步探討唑來膦酸注射液在治療骨質(zhì)疏松性脊椎骨折中的應(yīng)用情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)骨質(zhì)疏松癥為BMD或BMC較正常成人骨密度平均值降低2.5個標(biāo)準(zhǔn)差以上。根據(jù)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)選取濮陽市油田總醫(yī)院2011年1月～2015年1月骨質(zhì)疏松性脊椎骨折患者208例，年齡最小44歲，最大83歲，排除患有嚴(yán)重肝腎疾病，消耗性疾病，長期用藥的慢性病及血液系統(tǒng)疾病患者，所有患者在觀察期間均不使用嚴(yán)重影響骨代謝的藥物。根據(jù)連續(xù)48個月隨訪期間患者應(yīng)用唑來膦酸治療或口服碳酸鈣/維生素D3 片治療分為兩組，唑來膦酸組患者104例，平均年齡（65.38±9.245）歲；未特殊處理組104例，平均年齡（65.63±9.580）歲，兩組患者性別、年齡及治療前骨密度為基線資料進(jìn)行獨立t檢驗，兩組患者的性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療前兩組患者骨密度有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療前唑來膦酸組患者骨密度平均值小于未特殊處理組患者（表1）。

表1 兩組患者治療前性別、年齡及骨密度比較

1.2 治療方法

唑來膦酸組患者靜脈唑來膦酸（瑞士諾華公司生產(chǎn)，商品名：密固達(dá)，注冊證號：H20120204）每年1次，5 mg/支，100 mL水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時間大于15 min；并堅持服用鈣劑和維生素D3 600 mg/d，未予特殊處理組不予特殊處理，堅持服用鈣劑及維生素D，療程均為連續(xù)治療48個月。全部患者均按照2005年《中國骨質(zhì)疏松癥指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，于治療后12、24、36、48個月時進(jìn)行效果評價，均采用雙能X線骨密度測定儀檢測。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 骨密度監(jiān)測 應(yīng)用雙能X射線骨密度檢測儀進(jìn)行檢測，檢測由同一醫(yī)師完成。分別記錄經(jīng)治療后12、24、36、48個月內(nèi)患者骨密度的變化并做出比較。

1.3.2 血鈣、肌酐檢測 治療前后12、24、36、48個月均于禁食8 h后清晨空腹?fàn)顟B(tài)（禁止飲水及進(jìn)食）時于門診由同一醫(yī)師采肘靜脈血并立即送檢 。

1.3.3 新發(fā)臨床骨折發(fā)生率 隨訪并記錄觀察期間兩組患者新發(fā)骨折發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）表示，行獨立t檢驗及配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。在α=0.05水平上，P<0.05則為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度變化

以每12個月為觀察周期，分別記錄統(tǒng)計治療12、24、36、48個月時兩組患者的骨密度變化情況，發(fā)現(xiàn)唑來膦酸組和未特殊處理組患者的骨密度值差異明顯；未治療前唑來膦酸組和對照組，P<0.01，連續(xù)治療24個月后，P<0.01；連續(xù)治療48個月后，唑來膦酸組患者骨密度平均值明顯高于未特殊處理組（P<0.01），見表2；觀察期間唑來膦酸組患者骨密度增加呈連續(xù)上升趨勢（封三圖1）。

2.2 血鈣及血肌酐變化

治療12、24、36、48個月后，唑來膦酸組與未特殊處理組血鈣無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；唑來膦酸組患者經(jīng)連續(xù)治療后血鈣下降明顯（P<0.05），而未特殊處理組無明顯改變（P>0.05）（表3）；唑來膦酸組與未特殊處理組肌酐變化在每個觀察周期間對比均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間對比也無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4）；觀察期間患者血鈣、肌酐均無明顯變化在正常范圍內(nèi)變動。

2.3 觀察期間新發(fā)骨折及死亡率

跟蹤隨訪期間共計發(fā)生骨折的次數(shù)為32次，死亡10例，唑來膦酸組發(fā)生骨折的次數(shù)為13次，死亡4例；未特殊處理組患者發(fā)生骨折次數(shù)為19次，死亡6例（表5）。通過χ2檢驗分析在α=0.05水平上，兩組患者在各部位骨折程度及死亡人數(shù)上無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表5 觀察期間新發(fā)骨折及死亡率[n（%）]

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病[1，2]，且以骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞和骨量減少為其重要特征[3]。骨質(zhì)疏松性椎體骨折是骨質(zhì)疏松癥最常見最嚴(yán)重的并發(fā)癥，它會造成患者長期臥床，影響患者的生活質(zhì)量，不僅增加患者的痛苦而且?guī)戆嘿F的醫(yī)療費用，增加了家庭及社會負(fù)擔(dān)。

唑來膦酸是迄今為止使用效率最高的雙磷酸鹽類藥物，它可以通過與骨表面的羥基磷灰石緊密結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活動，從而加速破骨細(xì)胞凋亡，增加鈣的吸收[4，7]，以此增加骨密度從而達(dá)到抗骨質(zhì)疏松治療的目的。通過對唑來膦酸組及未特殊處理組患者的骨密度檢測發(fā)現(xiàn)唑來膦酸組患者用藥前骨密度平均值低于未特殊處理組，經(jīng)過連續(xù)經(jīng)24、48個月的連續(xù)治療后，唑來膦酸組患者骨密度平均值明顯高于未特殊處理組（P<0.01）。隨后的36、48個月中唑來膦酸組患者骨密度持續(xù)增長而未特殊處理組則保持在同一水平未有明顯變化（圖1），可能與患者在確診后第1年內(nèi)較為重視而在隨后重視程度下降有關(guān)，也可能是在隨訪過程中出現(xiàn)的實驗誤差；通過以上分析可以得出結(jié)論患者經(jīng)過連續(xù)唑來膦酸治療能改善骨骼條件，增加骨密度。

骨質(zhì)疏松癥骨折包括脊椎、髖骨和腕骨的骨折，由于各種條件限制在隨訪過程中可能會有部分患者具體信息未能詳細(xì)納入，這是本組實驗的局限性所在。之前已有大量的研究說明唑來膦酸的應(yīng)用可以降低骨質(zhì)疏松性骨折患者再次發(fā)生骨折的幾率及全因死亡率[8]。據(jù)本組數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示在觀察期間的208例觀察對象中有新發(fā)臨床骨折共32例，跟蹤隨訪期間共計發(fā)生骨折的次數(shù)為32次，死亡人數(shù)10例，唑來膦酸組發(fā)生骨折的次數(shù)為13次，死亡4例；未特殊處理組患者發(fā)生骨折次數(shù)為19次，死亡6例（表5），通過χ2檢驗，可知兩組患者在各部位骨折程度及死亡人數(shù)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明骨質(zhì)疏松患者連續(xù)應(yīng)用唑來膦酸治療后在再骨折風(fēng)險及死亡率方面無明顯差異，唑來膦酸使用后不能明顯降低患者死亡率及骨折率，與林華[9]等研究結(jié)果不相符。

唑來膦酸的應(yīng)用可以改善患者骨骼條件，降低患者再發(fā)臨床骨折的風(fēng)險，使患者不愉快癥狀減輕；這是Lyles[10]等研究的結(jié)論，此結(jié)論同時還指出應(yīng)用唑來膦酸可有效提高骨質(zhì)疏松患者骨密度，并有效降低新發(fā)骨折和再骨折的風(fēng)險。但以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)略不同于本組實驗研究及Kenneth等的觀察數(shù)據(jù)，可能是由于黃種人與白種人之間有體質(zhì)差異而造成的結(jié)果不同，也可能是由于外國人的醫(yī)療條件相對較好，對此類疾病的重視程度較中國人高，并與能合理預(yù)防、規(guī)范化治療有關(guān)。同時在治療過程中我們還發(fā)現(xiàn)有極少數(shù)唑來膦酸組患者在用藥過程中骨密度的測量值呈忽高忽低的不規(guī)則變化，可能與骨密度測量時患者本身骨質(zhì)疏松加重有關(guān)，也可能與患者未能按要求定時用藥有關(guān)[11]。

國外有部分使用本藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的報道[14]，而本研究中，由于觀察時間過短及地域性原因我們在用藥過程中未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重功能損害患者，在連續(xù)48個月的觀察過程中兩組患者的血清肌酐水平均在正常范圍內(nèi)波動，未見明顯異常（表4，P>0.05）；與唑來膦酸藥物研究的結(jié)果略有不符[12]，說明短期內(nèi)應(yīng)用唑來膦酸是安全可靠的。同時通過觀察發(fā)現(xiàn)唑來膦酸組患者的血清鈣濃度與未特殊處理組患者每個觀察周期內(nèi)對比未出現(xiàn)明顯差異（表3），P>0.05，組間對比唑來膦酸組患者經(jīng)連續(xù)治療后血鈣明顯下降（P<0.05），可能是由于本組觀察對象年齡偏大，而多數(shù)老年人自身具有維生素D缺乏的癥狀，唑來膦酸的應(yīng)用可能會加重這一過程，從而導(dǎo)致發(fā)生低鈣血癥，因此在應(yīng)用唑來膦酸時應(yīng)予患者補充充足的維生素D。在輸液過程中我們發(fā)現(xiàn)部分患者會出現(xiàn)上感樣癥狀，但在積極給予對乙酰氨基酚治療及對癥治療后癥狀很快改善[12，13]。由以上我們可以得出短期內(nèi)應(yīng)用唑來膦酸治療是相對比較安全的結(jié)論，但也有部分報道顯示唑來膦酸的應(yīng)用可能導(dǎo)致一些其他嚴(yán)重的并發(fā)癥，仍需我們引起注意[14]。

就目前而言唑來膦酸市場價格較為昂貴，在現(xiàn)有的醫(yī)療報銷范圍內(nèi)較為局限，因此選擇使用唑來膦酸的患者多經(jīng)濟(jì)條件較好，這類患者較未使用的患者有相對較為豐厚的物質(zhì)生活條件，在平時生活中也會有更多的機(jī)會加強自身的營養(yǎng)及維持身體健康[16]。而這會對患者的治療及預(yù)后造成影響，從而影響觀察結(jié)果，這也是本組實驗的局限所在；但從患者本身考慮，隨著新藥物研發(fā)及科技進(jìn)展，能夠在將來放寬藥物報銷范圍及報銷比例，使更多的患者受益是很值得期待的。

為了提高骨質(zhì)疏松患者生活質(zhì)量，改善其生存方式，且達(dá)到徹底預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生與再發(fā)生的目的，我們一直在堅持研發(fā)應(yīng)用各種藥物。筆者認(rèn)為唑來膦酸的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用對治療骨質(zhì)疏松類脊椎骨折具有重要的臨床意義[17]?；颊叩闹饔^意愿與運動強度也是影響治療效果的關(guān)鍵因素，提高患者對疾病的認(rèn)識，加強宣傳教育、積極預(yù)防是治療椎體骨折的重要措施，真正的改善患者生存狀態(tài)，依然是長期跟蹤治療的目標(biāo)和任務(wù)。本研究證明，應(yīng)用唑來膦酸可以改善患者骨骼條件，降低再骨折風(fēng)險，改善患者生存狀態(tài)，減少患者痛苦，有相對好的安全性，對于脊椎骨折患者的治療具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2015-04-23）